张 怡，章宪慧，王丽丽，王 蓉，王新斌(甘肃中医药大学，甘肃兰州730000)
[关键词] 当归；当归挥发油；阿魏酸；当归多糖；原发性痛经doi :10.3969/j.issn.1008-8849.2023.23.026
[中图分类号] R711.51 [文献标识码] A [文章编号] 1008-8849(2023)23-3339-06 原发性痛经(primary dysmenorrhea,PD)是指生殖器官无器质性病变，在正常月经排卵周期发生的下腹痉挛性疼痛(位于耻骨上区域，可放射至大腿上部或腰部或两者兼有)[1]，可伴有恶心、呕吐等不适，受情绪影响而有疼痛强度的波动，严重者可误工误学，导致工作、学习和生活质量下降[2]，甚至可影响社会经济。有研究表明，美国每年因此病估计可损失6亿小时或20亿美元，瑞典约有一半的女性每年因此病缺勤可造成23万个工作时的损失[3]。据有关统计，原发性痛经占痛经90%以上[4]，但PD 由
于疼痛强度不同，来医就诊者实为少数，因此其发病率可能远被低估[5]。西医PD 常采用非甾体类抗炎药或激素类药物，即时止痛效果好但长期不良反应大，且一些患者依从性差，因此很难根治，而中医药凭借其独特优势标本兼治。当归是临床妇科疾病使用频率最高的中草药之一[6]，当归为伞形科植物当归[Angelica sinensis (Oliv.)Diels ]的干燥根，药性甘、辛、温，归肝、心、脾经[7]。《景岳全
[通信作者] 王新斌,E -mail :380692935@qq [基金项目] 甘肃省高等学校创新基金(2021A -077)；甘肃中医药科研立项课题(GZKP -2020-35)
书》载:“其味甘而重……又能行血……亦血中之圣药也。”当归在妇科疾病中被广泛应用，有“十方九归”之说，被称为“妇科要药”。基于此，本文查阅了近年来当归及其有效组分PD 的相关文献进行综述，为当归PD 提供参考及理论依据。1 当归的有效成分
现代研究表明，当归化学成分主要包括挥发油、有机酸类、多糖类、黄酮类及氨基酸、微量元素、呋喃香豆素衍生物等[8-9]。挥发油是脂溶性成分，主要以中性油藁本内酯(LigU)为活性成分，有机酸类以阿魏酸(FA)为主要代表成分，多糖类为水溶性成分，主要包括当归多糖(AP)[10-11]。其中，挥发油成分不稳定，研究表明可用环精糊包合提高其利用率[12]。
2 当归效应组分PD 的基础研究PD 为功能性疼痛，除小腹疼痛外，还可出现恶
心、呕吐、腹泻、腰痛、偏头痛等[13]。现有研究表明PD 的发生有子宫自身因素，如子宫发育不全(较窄的宫颈前角)、子宫屈曲、子宫后位[5]，另外，主要与子宫平滑肌收缩引起血流减少或缺血有关，相关物质为前列腺素(PG)E2与PGF2α[14]，其他如催产素(OT)、精氨酸抗利尿激素(AVP)、Ca 2+、NO 等血管
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[收稿日期] 2023-01-04
舒缩物质异常、雌激素孕激素失衡、免疫功能紊乱等也是重要机制[15-16]，月经疼痛强度与PGF2α含量呈正相关[17]。另有研究显示,PD患者长期处于一种慢性微炎症状态[18]。当归化学成分复杂，可通过其活性成分藁本内酯(LigU)、阿魏酸、当归多糖等调节以上因素，达到缓解并痛经的目的。
2.1 当归挥发油(AN) AN主要成分为LigU，其他包括当归酮等30多种成分，药理活性十分广泛。
2.1.1 AN对子宫平滑肌的作用 闫升等[19]通过研究发现AN对收缩的离体子宫平滑肌有显著的抑制作用，并呈现出剂量依赖和时间依从的特性，由此可推断AN通过抑制平滑肌收缩达到痛经的目的；肖军花等[20]发现AN对大鼠离体正常子宫收缩表现出小剂量时兴奋、大剂量时抑制的双向调节作用，较大剂量时对OT及高钾引起的子宫收缩有明显抑制性，其痛经的作用机制可能是抑制子宫平滑肌收缩，并与阻滞Ca2+通道和PGF2α的产生有关，且AN对离体子宫的抑制作用快而久[21]。刘峰林等[22]通过硅
胶柱谱捕获当归痛经活性组分富集分离片段，分别与空白组、对照组比较后发现:20mg/L流分1、80mg/L流分2可显著抑制缩宫素导致的子宫平滑肌收缩、40mg/L流分1,160mg/ L流分2可显著松弛正常子宫平滑肌，以上结果表明当归松弛子宫平滑肌的活性组分主要富集在流分1部位，为当归中低极性物质，效应成分应为Z-藁本内酯。可知LigU可通过松弛子宫平滑肌痛经。王志旺等[23]通过3种提取工艺所得AN发现挥发油对子宫平滑肌的“双向调节作用”不受提取工艺影响。孙敏等[24]研究发现AN中的苯酞类可能是作用于平滑肌的主要物质。
2.1.2 AN的分子生物学研究 林乔[25]通过研究LigU对实验性痛经的镇痛作用发现，藁本内酯各剂量组均有镇痛作用且存在明显剂量依赖性，可显著减少痛经大鼠的扭体次数并延长潜伏期，使其血浆PGE2含量明显升高,PGF2α、血栓素(TX)B2含量显著下降而缓解疼痛。冉鑫等[26]通过建立PD模型大鼠发现当归精油PD的机制可能与降低子宫组织中AVP的含量有关;Ma等[27]研究发现,PD患者在月经期间会出现促炎因子上调而抑炎因子下调的表现，表明PD与炎症因子息息相关；李燕等[28]通过LigU对大鼠溃疡性结肠炎的保护作用及机制研究发现:LigU在不同剂量下能够显著上调白细胞介素(IL)-4、IL-10的含量，下调肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平，从而缓解模型大鼠黏膜溃疡病变与炎症细胞浸润的程度，说明LigU可通过调节炎症因子来达到疾病的目的，这与Mah等[27]发现的PD与炎症因子有关相一致；王小荣等[29]发现当归油可干涉炎症过程，改善子宫微循环，从而减少缩宫素所致的痛经小鼠扭体次数，升高子宫组织中NO水平，并降低Ca2+水平，由此可推测,PD的作用机制可能与子宫组织中的NO、Ca2
+水平有密切的关联性。研究发现,AN能显著降低脑缺血大鼠的全血黏度、全血还原黏度及红细胞压积，还可减少注射血栓诱导剂后小鼠的死亡数，推测挥发油可改善血液流变学，抑制血小板聚集和血栓形成[30]。
2.2 阿魏酸 阿魏酸是当归有机酸类成分的代表。现代药理学研究表明，阿魏酸具有抗炎、抗血小板聚集、抗氧化、增加冠脉血流量、清除自由基、镇咳、抗菌等作用。在PD方面，阿魏酸可能发挥着抗炎、抗血小板聚集等作用[31-33]。张雪梅等[34]通过电离辐射诱导小肠上皮细胞，发现照射前预先给予阿魏酸可明显减少辐射导致的IL-1β的分泌，可以说明阿魏酸可有效改善辐射诱导的HIEC6细胞炎症反应。此研究结果表明阿魏酸具有抗炎作用，而PD患者长期处于一种微炎症状态，故推测阿魏酸在PD中可能也发挥着此作用。未经的PD 患者由于子宫收缩压迫血管，导致血流灌注异常，出现微循环和血流循环障碍。有研究显示，静脉注射阿魏酸可显著抑制大鼠ADR和胶原诱导的血小板凝聚[35]。另外，曹颜冬[9]发现阿魏酸、LigU对家兔的血小板聚集发挥较强的抑制作用。据此可推测阿魏酸可以抑制血小板聚集改善子宫循环障碍，以此来达到缓解痛经严重程度的目的，也可证明阿魏酸是当归发挥活血作用的重要物质基础[36]。赵伟国等[37]通过研究痛经模型大鼠发现阿魏酸抗痛经作用可能与调节前列腺素系统及调节痛经大鼠子宫缩宫素受体(OTR)表达有关，但总体的抗痛经效果并不明显，可能在整体中只发挥部分作用。现代诸多研究发现[38-40]，对阿魏酸的研究多集中于循环系统及神经内分泌方面，对PD的机制研究较少，对于其是否是痛经的有效成分目前缺乏相关研究及考证。
2.3 当归多糖 当归多糖是当归水溶性成分。相关研究表明，当归多糖能明显增强机体免疫功能并有抗氧化、润肠、造血、保肝肾、抗病毒、抗肿瘤等作用[41-42]。
乐江等[43]发现当归粗多糖能显著抑制实验痛经小鼠的子宫疼痛，热板法实验提示小剂量可提高
模型小鼠痛阈趋势，大剂量则延长小鼠出现舔足反
应时间，且与阿司匹林对痛阈提高的时间及痛阈提
高率相当，该实验证明当归多糖对PD具有镇痛效
果。钟宇晨等[44]发现当归多糖可改善血瘀模型大鼠的血液流变性及凝血功能，表现在降低血浆黏度(PV)、减少血浆中纤维蛋白原(FIB)含量，延长凝血酶原时间(APTT)，并发现酒当归多糖的此作用较
生当归多糖好，结果表明其改善疼痛的机制可能与
改善血液流变学及大鼠氧化应激有关。CD4+T淋巴细胞是人体免疫系统中重要的免疫细胞,CD4+/ CD8+比值一般较稳定，比值高则提示机体免疫力高，抗免疫反应强。祝敏捷等[45]通过研究发现PD 患者大多处于免疫力低下状态。仇华等[46]通过研究发现PD患者的CD4+/CD8+比值较正常人偏低。李玲玉等[47]也表明,PD患者经提高免疫力后可促进痛经的恢复。李丹丹等[48]通过实验发现，对照组血清
CD8+高于观察组,CD4+/CD8+、CD4+水平低于观察组，表明PD患者的免疫功能改善后可提高痛经的临床疗效。当归多糖除了提高非特异性免疫外，还可提高特异性免疫。Yang等[49]发现当归多糖可以促进T细胞的增殖，增加IL-2和干扰素(IFN)-γ的分泌，减少IL-4的产生，通过调控Th1和Th2的表达而发挥免疫调节活性，从而使Th1/Th2平衡，达到痛经的目的。另有研究表明，当归多糖可以改善复发性流产(RSA)大鼠激素水平和凝血指标，作用机制可能与PI3K/Akt信号通路蛋白有关，表明当归多糖可以干预激素水平和改善凝血状态而痛经[50]。
3 当归PD的网络药理学研究
网络药理学从复杂生物网络角度分析中药、方
剂等作用于疾病的机制，其核心理论为网络靶标，中
药以多成分、多途径、多靶点发挥作用[51]。
为揭示当归PD的物质基础及作用机制,
王瑞琼等[52]通过网络药理学及分子对接发现当归效应组分PD的重要潜在靶点可能有13个，与PD相关的通路可能有15条，当归PD的药物核心成分可能有10个。此研究表明，当归效应组分中的活性成分3-丁烯基苯酞、LigU等主要作用于花生四烯酸、血管内皮生长因子、TNF、核因子(NF)-κB等代谢
等信号通路的13个靶点，发挥激素调节、中枢镇痛、解痉、抗炎及能量代谢等作用PD。段玺等[53]发现当归建中汤痛经的重要靶点有24个，并预测出ESR1、PTGS2、GSK3B可能是痛经的核心靶点，参与的信号通路有F2信号通路、TNF信号通路和雌激素信号通路等，其痛经的作用机制可能与激素、炎症、细胞生长及中枢神经系统调节等有关。上述研究验证了基于炎性反应、激素调节、物质氧化代谢等相关信号通路的作用机制。4 当归PD的临床研究
4.1 当归单煎液与当归颗粒剂 中药颗粒简便易存，且方便冲服。现代研究显示，当归饮片与颗粒在痛经的药理作用方面无明显差异，且无急性毒理反应，无需担忧其安全性[54]。但也有研究发现，与饮片相比，当归颗粒剂铅、汞等的回收率及SO2残留量均高于单饮片[55-56]，因此当归配方颗粒的安全性有待考证。除此之外，李磊等[57]研究发现从饮片转移到配方颗粒后，可损失其活性成分。另外，研究发现当归配方颗粒中阿魏酸的含量与饮片相比差异较大，可能与实验者使用的当归饮片质量参差不齐有关[58-59]，故饮片与颗粒的有效成分含量孰多孰少尚不能定论。当归颗粒在临床上常入复方使用，其是否会引发安全性问题以及与当归饮片是否等效还有待学者们探索与考证。
4.2 当归类方及药对配伍 PD的中医内治法以中药复方应用最为广泛，其中以少腹逐瘀汤、温经汤、当归芍药散、当归四逆汤等当归类方使用最多[60]。刘明亮等[61]对当归饮片和当归建中汤进行分析后发现，当归饮片中有5种化合物的含量多于当归建中汤，有9个化合物含量无差异，有29个化合物的含量低于当归建中汤。据此可见，复方发挥作用的成分复杂且较单味药更能发挥作用。另外，复方中药适
当的配伍比例在中也发挥着巨大作用，药对可相互增强药效，或降低毒副反应，是两味不同中药的“强强联合”。王华伟等[62]采用DAS 2.0药物动力学程序计算出当归补血汤合煎液可显著提高阿魏酸的Tmax、AUC0-t、MRT0-t值，并通过谱柱DIRMA Diamonsil C18测定出当归补血汤中当归、黄芪1∶5的配伍比例可使阿魏酸的达峰时间提前，生物利用度增加。Lin等[63]通过HPLC法也发现当归补血汤合煎液更能促进阿魏酸、毛蕊异黄酮等有效成分的析出，且当归-黄芪为1∶5配比时析出效果最好。鲍美如等[64]通过数据挖掘发现当归、川芎在PD中均为高关联。笔者导师在临床中PD时也常用此药对，名曰佛手散。
4.3 当归精油 当归精油是从当归根茎中提取出来的挥发油成分，为芳香类化合物。PD患者由于长期经历周期性疼痛，易产生烦躁、焦虑、抑郁等不良情绪。芳香疗法具有促进患者身心放松，缓解疼痛程度等作用。一项临床研究显示，吸入精油可使PD 患者大脑产生愉悦记忆，从而抑制不良情绪，缓解疼痛[65]。杜清等[66]研究表明中药精油改善和PD主要是从调节神经内分泌功能、抗炎镇痛、改善心情等方面发挥作用的。Lee等[67]通过研究发现,
与安慰剂相比，芳香疗法(吸入、按摩、口服)在减轻疼痛方面的效果更佳。石国凤等[68]发现，当归精油还可以通过循经按摩并配合点按相关穴位可来痛经，既可避免服药后的不良反应，又是一种非侵入性的干预措施，患者更易接受。高英敏等[69]通过临床研究发现当归精油胶丸对痛经的止痛效果总有效率为76.79%，起效时间在2~24h内，起效慢，不良反应为药味上逆、恶心呕吐、经血增多或减少等。笔
者阅读文献后发现此药后继无临床相关报道及使用记录，推测与该剂型不良反应相关，因此如何改良中药剂型并使之广泛应用，需要科研人员不懈的探索。另外，一项报道称芳香疗法可能会引发过敏[70]，但目前还缺乏相关安全性检测及实验研究。
4.4 当归穴位贴及当归注射液 《灵枢经》道“经脉者，所以决生死，处百病……”，调理经络是中医的特效疗法。穴位贴及穴位注射可以通过穴位与药物双重作用，从而增强效果。《傅青主女科》言“夫寒湿乃邪气也……而寒湿满二经而内乱，两相争而作疼痛”，当归辛、温，可通过温煦及活血作用因寒湿凝滞导致的痛经。熊森林等[71]发现，肉桂、当归、延胡索、细辛等具有温热性质的药物为穴位贴敷的核心药物，任脉上的关元、神阙、中极等穴为贴敷的核心穴位，通过聚类及关联规则分析后得出，穴位贴敷可以作为保证疗效及替代性。此类疗法简便效专，在临床易于开展。石海卫等[72]将60例患者分为穴注组、针刺组、药物组，及随访后通过评估VAS程度得出：穴注复方当归注射液PD的即时止痛作用优于针刺及服药，且远期疗效较服药好，说明穴位注射PD有一定的优势。5 问题与展望
PD在女性妇科疾病中最为常见，由于患者自身及医者对此病重视不够，成为了一项最常被忽视的疼痛医学问题。中草药依据其疗效显著、不良反应少、资源丰富、成本低廉的独特优势被广泛应用，并随着基础及网络药理学的研究及发展，为肯定其药
效提供了更为科学的依据。本综述通过阐述多项基
础研究、网络药理学研究及临床研究发现，当归及其
李玲玉效应组分在PD方面效果显著，作用机制涉及
多过程，目前主要集中在平衡炎性介质、调节激素及
微量元素、改善子宫微循环、提高免疫力、改善血液
流变学、镇痛、调节情志等方面。当归效应组分对PD的疗效肯定，但目前仍存在一些问题:①制剂安全性与不良反应尚未完全明确：当归精油制剂及配
方颗粒缺乏安全性评估及质量评价标准，今后的临
床及实验研究可就此方面进行深入研究并探索，开
发出更为安全有效、使用简便的痛经制剂。②成分
不稳定限制产品开发：当归有效组分多不稳定，可从
改造化学结构或其溶剂的组成、储存等方面进行制
剂新技术的研究与开发。③等效性问题缺乏临床数
据支持：当归饮片、配方颗粒与传统合煎汤剂的等效
性问题临床研究数据缺乏，应进行深入的研究，充实
评价证据。④分子层面作用机制尚未深入：目前网
络药理学及分子对接研究成为热点，但对分子层面
的作用机制尚无突破性进展。⑤协同作用研究缺
乏：当归各效应组分、当归类方及药对之间如何发挥
协同作用，目前研究较少，深入探索将会为PD及其
他疾病的防治提供一个新的策略和思路，也可
为新药的研发奠定物质组方基础。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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