通信作者：蒋梅，副主任中医师，硕士生导师，研究方向：中西医结合肿瘤学。Email ：**********************。基金项目：广州中医药大学一流学科研究重大项目（编号：A1-AFD018181A29）；岭南中医肿瘤学术流派传承工作室项目（编号：2016LP03）。
《伤寒杂病论》中枳实及其类方对癌瘤的启发
纪丽芝1，
张琦璐1，
陈薇伊1，
林森1，
梁嘉琦1，蒋梅2
1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州
510405；2.广州中医药大学第一附属
医院肿瘤中心，广东
广州
510405
【摘要】仲景使用枳实及其类方脓毒、瘀血、气滞、水饮、停痰、燥屎诸结实之毒，形成了一定的用药规律。肿瘤具有瘀滞、痰凝、毒聚等结实壅盛的病理特征，和枳实去结实之毒的功用正好相对应，而枳实及含有枳实的经方在肿瘤的临床实践中已被广泛应用。本文从分析《伤寒杂病论》中记载的枳实用法用量出发，阐述枳实及其类方在癌瘤中的作用特点，应借鉴经方中枳实的配伍药对、方剂组成，确定目标病种，灵活开展拆方研究和同类方剂对比研究，从而发挥中医药辨证论治肿瘤的优势。
【关键词】《伤寒杂病论》；枳实；用药特点；肿瘤中图分类号：R273
文献标志码：A
DOI ：10.19811/jki.ISSN2096-6628.2020.05.001
Enlightenment of Fructus Aurantii Immaturus and Prescriptions Containing
Fructus Aurantii Immaturus Recorded in Treatise on Exogenous Febrile
and Miscellaneous Diseases to the Treatment of Tumor
JI Li-Zhi 1，ZHANG Qi-Lu 1，CHEN Wei-ji 1，LIN Sen 1，LIANG Jia-qi 1，JIANG Mei 2
1.The First Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine ，Guangzhou 510405Guangdong ，China ；
2.Tumor Center ，the first Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine ，Guangzhou 510405Guangdong ，China Abstract：There exerts certain regularities in the application of Fructus Aurantii Immaturus （Zhishi ）and the prescriptions containing Zhishi by ZHANG Zhong-jing during the treatment of excess-toxin syndrome induced by sepsis ，blood stasis ，qi stagnation ，fluid-retention ，phlegm-retention ，and dry stool.For the tumor also has the pathological characteristics of the accumulation of excess-solid syndrome of blood stasis ，qi stagnation ，phlegm ，and toxin ，and the manifestations are exactly corresponded to the indications of Fructus Aurantii Immaturus ，
which has the actions of removing excess-solid toxin.Zhishi and Zhishi -containing classical prescriptio
ns have been widely used in the clinical practice of tumor treatment ，but the systematic research for the application of Zhishi is still not in depth till now.Based on the syndrome differentiation and treatment of traditional Chinese medicine （TCM ）in the treatment of tumor ，we can make good use of herbal pairs and prescriptions which contain Zhishi ，define the target diseases ，carry out the research of separated compound recipe and the similar prescriptions.
Keywords：Treatise on Exogenous Febrile and Miscellaneous Disease s ；Fructus Aurantii Immaturus （Zhishi ）；medication characteristics ；tumor
·学术探讨·
《伤寒杂病论》对中医肿瘤学科思想体系的奠定与发展具有深远影响，其以方证统病，记载了大量癌症本病的方药，如以茵陈蒿汤、大黄
䗪虫丸、大黄牡丹汤的大黄类方肝癌、胰腺癌、肠癌；以大半夏汤、半夏厚朴汤、旋覆代赭汤的半
夏类方食管癌、胃癌等[1]。后世医家，尤其是现代中医肿瘤学者在医疗实践中以《伤寒杂病论》理论为指导，应用经方加减癌症形成了一定的施治规范。古代并无癌症专有病名，关于肿瘤疾病的记载大量散见于“积聚”、“黄疸”、“癥瘕”、“乳岩”、“痈疽”等病，深入挖掘经方此类疾病对于开发经典名方、开拓肿瘤的思路具有一定的临床价值。
对于癌瘤发生的病因，隋·巢元方《诸病源候论》云：“癥者，由寒温失节，致脏腑之气虚弱，而食饮不消，聚结在内，染渐生长。块瘕盘牢不移动者。”可见在肿瘤疾病的发展过程中，毒邪结实是关键的病理机制。枳实类方是经方中攻除结实脓毒的代表性方剂，由于特有的解毒消积、理气宽中功效亦吸引了肿瘤临床及抗肿瘤药理研究领域学者的目光。笔者从分析《伤寒杂病论》中记载的枳实用法用量出发，阐述枳实及其类方在癌瘤中的作用特点，为探索经典方药肿瘤提供思路和借鉴。
1中药枳实的发展源流
中药枳实取自芸香科小乔木植物，是酸橙及其栽培变种或甜橙的幼果，性味苦，辛酸，微寒，归足太阴脾经、足阳明胃经，擅于破气消积，化痰除痞[2]。枳壳亦取自芸香科植物，乃酸橙及其栽培变种黄皮酸橙、朱栾、代代花、塘橙的幼果，其味苦辛酸，药性微寒，归脾胃之经，以消胀行气、理气宽中见长[3]。此外也有学者认为二者来源相同，只是前者用幼果，后者取近成熟果皮。
1.1枳实的功用特点
宋代以前，枳壳和枳实并无明确区分，均以“枳实”之名应用于临床，直到宋代的《本草图经》才从图文形态对两药进行划分[4]，而单举枳壳应用于临床则是从唐代甄权的《药性论》开始。所以于东汉年间成书的《伤寒杂病论》（此书由后人整理为《伤寒论》和《金匮要略》两部书）中所载的枳实实际上应包含现代意义上的枳实和枳壳
两种。药理研究发现，枳实的主要化学成分有黄酮类，如柚皮素，挥发油类。枳壳的主要成分则包括黄酮类、香豆素类和其他成分。在组分含量上，新橙皮苷、芦丁、柚皮苷、野漆树苷和橙皮苷等在枳实中的总含量比枳壳更高，柚皮苷、新橙皮苷在枳实中的含量也高于枳壳样品2倍以上。由于化学成分的差异，二者通过作用于不同的信号通路起到抑制炎症的作用，如在脂多糖诱导的巨噬细胞中，枳实通过下调p38表达，而枳壳则通过上调PPARγ来进行炎症调节[5]。临床上枳壳通常被认为与枳实具有相似功效而作用偏于缓和。
历代本草专著多有关于枳实的功用论述。在《神农本草经》中，枳实被列为中品之药，其文曰：“味苦，寒。主治大风在皮肤中，如麻豆苦痒，除寒热，热结，止痢，长肌肉，利五脏。”此中“热结”一句点明了枳实善去结实之毒，开启后世用枳实治“结”之门。随后《名医别录》进一步阐释本经文意，论曰：“（枳实）除胸胁中痰癖，逐停水，破结实，消胀满，心下急痞痛，逆气，胁风痛，安胃气，止溏泄，明目。”对本经言及的“热结”内容展开，详述了枳实的作用部位包括胸胁、心下、胃，以及枳实攻逐的实邪有痰癖、停水、逆气等。成书于五代的本草名著《日华子本草》中亦有关于枳壳功用的论述：“健脾开胃，
调五脏，下气，止呕逆，消痰，治反胃，，泄痢，消食，破癥结、痃癖，五膈气，除风明目及肺气水肿，利大小肠，皮肤痒。”金代名医张元素赞枳实有“消食、散败血、破坚积，去胃中湿热”之良能。以上对枳实功用的阐释皆不离乎结实之毒。日本医家吉益东洞集毕生经验所著的《药徵》中论及枳实功效，仅以一言概之曰：“主治结实之毒，旁治胸满胸痹，腹满腹痛。”[6]此语论述最精，而汤本求真在其著作中又补充到：“主治结实之毒者，谓治心下、肋骨弓下（此部结实，虽类似于柴胡之胸胁苦满，但较彼为强度）及腹直肌之结实……其治胸满腹满有似厚朴……而治食毒或食兼水毒则同矣。”[7]以上诸说皆印证了枳实在经方中的用意。
1.2枳实的古今用量
有学者考证，汉代1两约等于现代15克[8]，经方中枳实一枚的重量大致相当于现代计量的15克，以此计算，经方中汤剂里的枳实用量波动在30克~ 105克之间。何丽清[9]经统计分析发现，仲景
外感热病的用药剂量总体比内伤疾病的用药轻，这或与外感疾病的病位偏浅，用药轻灵更利于邪气
外散，防止邪气内陷相关，而在枳实的用量上，《伤寒论》也比《金匮要略》的用量偏多，枳实的用药剂量大致与中焦胃肠的积滞程度成正比。现代用法中，枳实（枳壳）的用量一般偏于轻小，《中国药典》的规定用量为：3~9g，但也有少部分医家的使用剂量接近经方原始用量，如卢尚岭以枳实为行气导滞佳品，用之化痰降逆，每剂常用至30~40g，若仅以疏达中焦气机，则用
20~30g，若见胸胁胀满、气逆不降、百药不效时则重用至60g，常获佳效[10]。
2经方论枳实及其类方功用
《伤寒杂病论》中用药共计一百九十一味，枳实占其一，在全书两百余方中使用枳实者共计一十有八。其中以枳实为君、臣药或以药对出现的代表方剂为排脓散、枳实芍药散、枳术汤等；枳实为佐药者方剂众多，如四逆散、外台茯苓饮、承气汤辈、厚朴三物汤等。从诸方治证中可归纳出，枳实及其类方主治脓毒、瘀血、水饮、停痰、燥屎诸结实之毒。
2.1排脓散治脓毒之结实
在《伤寒杂病论》诸方中，除丸剂麻子仁丸，数排脓散一方用枳实最多，然该方未列主治证，据方名推测当有排脓之功。此方由枳实一十六枚、桔梗二分、芍药六分并鸡子黄一枚组成，取芍药滋养阴分调和营血，兼以利水排湿邪，鸡子黄亦为滋补之用。方中君药为枳实，予重用以去脓毒之结实，兼以消气滞
去瘀浊。臣药桔梗性平，味苦、辛，用其祛痰排脓之效，以增强君药之力。从药物组成分析，排脓散是枳实芍药散加味而成，枳实芍药散的主治证虽为产后腹痛，但方后附有“并主痈脓”句，可见虽无桔梗，枳实仍可去脓毒之结实。
2.2枳实芍药散解瘀血之结实
脓毒多为疮疡所生，枳实治脓毒即可治疮疡，《洞天奥旨》中指出：“疮疡之生，原因营气之逆也”，又曰：“疮疡因气血之凝滞而生”，可见疮疡痈脓的枳实芍药散和排脓散，治证的主病机都有气血凝滞，因此两方的主要治法不离乎活血行气。有学者考证经方中使用的芍药应为白芍，白芍以养血为主，则两方通活气血之功仍多
倚于枳实[11]。炮制方面，枳实芍药散中枳实的制法为：烧黑，勿令太过，即以火烧之令黑变，黑则偏入血分，可见此处取枳实入血分之意。此外枳实芍药散亦治产后腹痛，产后多瘀多虚，病多不离血分，亦是药用入血分之征。正如《本经逢源》所言：“枳实入肝、脾血分，消……瘀血，有冲墙倒壁之喻。”综上推断，枳实可入血分，通过炮制更能发挥散瘀血结实的功用。
2.3四逆散行气滞之结实
《伤寒论》中仲景为少阴阳郁之证所立的四逆散，乃以炙甘草、枳实、柴胡加芍药组成，第三百一十八
条原文曰：“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。”虽名曰“四逆”，实病在胸腹之部，少阴心肾阳气郁闭，肝气不能行其疏泄之功，故见四肢逆冷。方中除了养血补肝体的芍药以及和中缓急的甘草之外，主要是柴胡和枳实在起消散气滞、疏利气机的作用。而《金匮要略》中胸痹心痛病的三个经典方，桂枝生姜枳实汤、橘枳姜汤、枳实薤白桂枝汤中分别使用枳实5枚、4枚和3两，其治证条文中也相应提到了“心中痞”、“胸中气塞”、“留气结在胸”等气机郁结的情况，可见枳实去气滞结实之功。
2.4枳术汤、外台茯苓饮消痰水停饮之结实
枳术汤本为气分脾虚气滞而立，其条文如下：“心下坚，大如盘，边如旋盘，水饮所作，枳术汤主之”。“水饮所作”是此证核心病机之一，该方以七枚枳实加二两白术组成，白术温脾阳、燥脾湿以助己土运化之功，枳实苦泄辛行，是去水饮结实的主药。《金匮要略》外散方外台茯苓饮中亦用枳实，条文曰：“治心胸中有停痰宿水，自吐出水后，心胸间虚，气满，不能食，消痰气，令能食。”方由苓术参各三两，枳实二两，橘皮二两半及生姜四两组成。“停痰宿水”是该病主要病理特征，“消痰气”则是主要治则治法，此方总体以行消痰气宿水，健脾升清为法，枳实之用虽不多，但去痰饮结实之功不可没。
2.5承气辈破燥屎之结实
胃阳素旺，表邪入里化热，形成胃腑实热证，其主治方大、小承气汤，均含有枳实。小承气汤包括四两
川军、二两厚朴、三枚枳实；大承气汤用药四味，包括四两川军，半斤厚朴，五枚枳实，三合芒硝。此中大黄泄去热实，行其推荡
李颖芝资料
之功，厚朴行消气满，枳实破结消痞，同去燥屎之阻塞，散邪热浊气郁结。厚朴七物汤、厚朴三物汤、大柴胡汤、麻子仁丸使用枳实亦属此类，治症病理均有燥屎结实，只是兼邪或虚实有异。除以上诸方，尚有治酒黄疸出现心痛的栀子大黄汤，治伤寒热病之后劳复的枳实栀子豉汤，治支饮见胸满的厚朴大黄汤，治伤寒下后心烦腹满的栀子厚朴汤皆用枳实，其用法皆不出以上诸例。
3枳实及其类方的现代临床及实验研究枳实味苦辛酸，无毒，归属脾胃中焦，既可直解实结毒邪，又符合佐药的定位特点——如协助君、臣药以加强作用，直接次要兼证，制约君、臣药的峻烈毒性等，故在经方中，枳实及其类方大多具有去诸结实之毒的效用。癌瘤的发生发展过程中，毒结是其中最重要的病理机制，因此枳实及其类方恶性肿瘤尤其是消化道肿瘤的临床实践中也得到广泛应用，进而开展了相应的药理研究。
经方中最常与枳实配伍的是厚朴、大黄，其次为生姜、芍药，再次为桂枝、栀子、白术等品。有学者总结经方中枳实配伍的选择主要与病位病症相关，如病在高位之心胸，以“痞”、“硬”、“烦”为主要症状的，往往以生姜、桂枝、栀子、柴胡、薤白为配伍，而以“痛”“满”为主症，病位在腹部的，则多以大黄、厚朴为配伍[12]。经方中枳实与白术的配伍见于枳术汤和外台茯苓饮两方，二者所主病症皆存在脾虚水气停滞的病机。白术苦温燥湿，甘温健脾，枳实去痰湿气结滞碍，疏通气机，两药配伍对于脾虚痰湿之证颇宜。相关药效学研究也表明枳实、白术的配伍能促进胃肠动力，对比单味药的使用具备优势[13]。齐元富在胃癌时常使用该药对，其将胃癌分为脾胃虚弱、脾虚气滞、脾虚痰湿三种证型，并针对三种证型分别调整枳壳与白术的比例为：4∶5，5∶4和1∶1，临床取得较好疗效[14]。焦中华在食管癌时，对张仲景的旋覆代赭汤进行加减，药用旋覆花、代赭石、炒白术、茯苓、焦山楂、焦神曲、鸡内金、清半夏、急性子、山豆根、生甘草、蜂房、白花蛇舌草、蜈蚣，枳壳、砂仁、生黄芪。全方升清降浊之中以枳壳通泄浊实为功[15]。尤建良自拟调脾抑胰方，方用党参、白术、紫苏梗、枳实、瓜蒌、茯苓、茯神、半夏、陈皮、薯
蓣、薏苡仁、炒谷芽、炒麦芽、猪苓、徐长卿、八月札、甘草，针对胰腺恶性肿瘤出现腹痛、腹胀、黄疸、食欲不振而设[16]。
柴妮等[17]研究发现，古文献中肿瘤与痈疽的表述、病因、病机等存在相通性，近代医家已将西黄丸、阳和汤等痈疽的经典方药开发应用到肿瘤中，挖掘痈疽的经典名方对于中医药肿瘤疾
病具有较高的价值。古人以排脓散治气滞血郁证之内痈，现代研究发现排脓散还可从鼻咽至肠腑甚至下达盆腔的多种化脓性疾病[18]。日本学者在研究排脓散单味药提取物与单味药提取物混合对小鼠皮内脓肿的疗效差异时，发现排脓散中3味生药复合的排脓作用较方中任何
2味药复合的效果都强，进一步的药理研究表明排脓散具有广谱抗菌作用[19，20]。排脓散与肿瘤在药理学研究中呈现的关联提示了该方用于肿瘤的可能性。陈聪[18]收集并筛选文献中枳实、芍药、桔梗所含的小分子化合物，利用相关软件进行网络靶标研究，发现排脓散的核心作用靶点是锌金属酶家族中的CA12、CA13、CA14，这三个蛋白参与细胞内碳酸氢根的转运，更与调节肿瘤微环境PH值密切相关。分子对接研究表明，排脓散中来自芍药的没食子酸、没食子酸乙酯、没食子酸、丹皮酚，枳实中的橙皮素、辛弗林、柚皮素、橙皮素、Y-氨基丁酸，桔梗中的芹菜素、木犀草素、咖啡酸、槲皮素-7-0-葡萄糖苷、2，3-二羟基苯甲酸等化学成分可分别作用于CA12、CA13、CA14三个蛋白的不同空腔，对其表达起到既相互制约又相辅相成的作用。此外排脓散还作用于靶点POLK和RECQL，二者均与癌症密切相关，具有DNA复制、重组以及维持DNA稳定性的作用。
现代药理研究发现，枳实本身也具有一定的抗肿瘤作用。黄酮类在枳实中的含量高达5%~ 28%，是枳实通达气滞、消积祛痰的重要基础物质[21]，枳实的抗肿瘤作用与其黄酮类成分密切相关。如柚皮苷可以下调PI3K p110、cyclin D1和bcl-2蛋白表达，促进bax蛋白表达来抑制胶质瘤细胞的生长[22]。此外还可通过上调ARHI基因的表达提高结肠癌细胞的抑制率和凋亡率[23]。橙皮素和柚皮素可能通过抑制血管内
皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）释放达到抑制大鼠乳腺癌的作用[24]。而柚皮素则具有一定的
抗突变作用，可对HT-29结肠癌细胞系增衍作用产生抑制，也能抵抗人类前列腺癌细胞的氧化损伤，其可能的机理为对DNA的重新激活或修复[25，26]。橙皮素能抑制结肠癌HCT116细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导其凋亡，其机理与抑制
AKT的活化相关[27]。
4总结
仲景使用枳实及其类方脓毒、瘀血、水饮、停痰、燥屎诸结实之毒形成了一定的用药规律。肿瘤作为一种本虚标实的疾病，多具有瘀滞痰凝毒聚等结实壅盛的病理特征，和枳实去结实之毒的功用正好相对应，而枳实及含有枳实的经方在肿瘤的临床实践中已经得到广泛的应用。从中医方解上分析，枳实大多不是攻邪的“主力军”，常以疏理中焦气机的佐药身份出场，这与传统中医理论对于枳实性味归经
的功能定位相关。然而，在大多数经方的组成中，并不是功能相同药物的表面组合，也不是单纯各种药物疗效的简单叠加，而是通过辨证施治结合病因病机，充分考虑药物性味归经以及药效最终确立的，其君、臣、佐、使的组方过程是方剂配伍理论的精髓体现。我们认为，抗肿瘤中药药理研究不应仅仅聚焦于以毒攻毒的单味药物提炼，更需注重方药组间关系的研究，组方中臣药、佐药、使药的作用甚至更能够体现随证辨治的中医特。目前，对于枳实功效应用的系统研究仍欠深入，应在中医理论指导下加强、重视枳实及其类方在肿瘤中的运用，同时借鉴经方中枳实的配伍药对、方剂组成，确定目标病种，灵活开展拆方研究和同类方剂对比研究，从而发挥中医药辨证论治肿瘤的个体化优势。
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