第１７期 收稿日期：２０１９－０５－２２
作者简介：吴 颖（１９８７—），女，四川眉山人，北京大学博士，专业：细胞生物学，职称：助理研究员，现任职务：生物医药领域专利局审查员；同为第一作者：李 捷（１９８７—），女，甘肃兰州人，中国农业大学硕士，专业：果树逆境与分子生物学，职称：研究实习员，现任职务：生物医药领域专利局审查员。
甲型肝炎疫苗专利技术综述
吴 颖，李 捷
（国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心，四川成都 ６１０２１３）
摘要：甲型肝炎是由甲肝病毒引起的一种传染病，主要发生在亚洲和非洲的发展中国家和地区。接种甲肝疫苗是预防ＨＡＶ感染的最有
效的途径。本文通过检索和分析有关甲肝疫苗的专利申请，对该领域的申请量趋势、申请国和重点申请人等进行了统计，并以重点申请人为主线梳理了甲肝疫苗领域的技术发展路线。关键词：甲型肝炎；疫苗；专利中图分类号：Ｒ１８６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１７－０１０１－０２
ＡＲｅｖｉｅｗｏｆＰａｔｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓＡＶａｃｃｉｎｅ
ＷｕＹｉｎｇ，ＬｉＪｉｅ
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Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＡｉｓａｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＡｖｉｒｕｓ，ｗｈｉｃｈｍａｉｎｌｙｏｃｃｕｒｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｃｏｕｎｔｒｉｅｓａｎｄｄｉｓｔｒｉｃｔｓｉｎＡｓｉａａｎｄＡｆｒｉｃａ．ＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＡｖａｃｃｉｎｅｉｓｔｈｅｍｏｓｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅｗａｙｔｏｐｒｅｖｅｎｔＨＡＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＢｙｓｅａｒｃｈｉｎｇａｎｄａｎａｌｙｚｉｎｇｔｈｅｐａｔｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＡｖａｃｃｉｎｅ，ｔｈｅｔｒｅｎｄｏｆａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ａｐｐｌｉｃａｎｔｓｔａｔｅａｎｄｋｅｙａｐｐｌｉｃａｎｔｓｉｎｔｈｉｓ
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ｈｅｐａｔｉｔｉｓＡｖｉｒｕｓ，ＨＡＶ）引起的以肝脏损害为主的肠道传染性疾病，主要发生在亚洲和非洲等地，我国是甲肝的高发
流行区［１－２］
。接种甲肝疫苗是预防ＨＡＶ感染的最有效的途径。至２００７年，包括中国和美国在内的２７个国家已经将甲肝
疫苗纳入国家免疫规划［３］
。随着甲肝疫苗的应用，我国甲肝的
感染率和发病率呈逐年下降的良好趋势［２］
。
１ 甲肝疫苗使用现状１．１ 传统疫苗
传统甲肝疫苗主要分为甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。其中，减毒活疫苗主要在中国和印度等国家使用，灭活疫苗则在全球范围内广泛使用。
甲肝减毒活疫苗主要在中国研制和使用。我国使用的甲
肝减毒活疫苗的减毒株为Ｌ－Ａ－１株和Ｈ２株［１－２，４］
。Ｌ－Ａ－
１和Ｈ
２减毒株活疫苗的平均保护率均高于９７％，具有良好的免疫效果。Ｈ２株甲肝减毒活疫苗除了在中国销售，还出口印
度、泰国、菲律宾、危地马拉和孟加拉共和国等国家［５］
。
目前，广泛使用的甲肝灭活疫苗包括史克必成（被葛兰素
史克公司收购）的贺福立适（
Ｈａｖｒｉｘ）、默沙东公司的Ｖａｑｔａ和赛诺菲巴斯德有限公司生产的巴维信（
ＡＶＡＭＩＸ）［１－２］
。国内使用较广泛的国产甲肝灭活疫苗主要为北京科兴生物制品有限公
司以ＴＺ８４毒株制备获得的孩尔来福和中国医学科院医学生物学研究所（昆明所）以铝８株制备获得的维塞瑞安。
甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗在接种后都能取得较好的免疫保护效果。减毒活疫苗可在宿主体内短时间复制，具有较长的免疫时间；灭活疫苗一般由强毒株制备获得，可较好的引起免疫反应，且由于病毒被灭活，也有着较好的安全性。目前，减毒活疫苗和灭活疫苗一般都为两次接种，部分减毒活疫
苗只进行一次接种就能取得较好的免疫效果［６］
。
１．２ 新型疫苗
联合疫苗能简化免疫接种程序，减少接种次数，降低接种费用。甲、乙型肝炎联合疫苗已成功上市，使
用较多的甲、乙型肝炎联合疫苗为Ｔｗｉｎｒｉｘ、ＴｗｉｎｒｉｘＰｅｄｉａｔｒｉｃ和Ａｍｂｉｒｉｘ，联合疫苗
诱生的抗体持久性长于单一疫苗［１，６－７］
。正在研发的可与甲肝疫苗联合的疫苗还有甲肝－腮腺炎联合疫苗、甲肝－水痘联合
疫苗及甲肝－
麻疹－水痘联合疫苗等。基因工程疫苗是使用ＤＮＡ重组生物技术，把天然或人工合成的遗传物质定向插入宿主中，使之充分表达，经纯化后而制得的疫苗。其中基于病毒样颗粒的基因工程疫苗是最理想的制备疫苗的方式。
２ 甲肝疫苗的专利技术现状２．１ 申请量趋势
在全球范围内，甲肝疫苗相关专利申请在１９７５年首次提出。在１９９６年以前，申请量相对较少，每年不足１０件，这段时间内，各公司的明星产品陆续进入市场，属于甲肝疫苗领域的起步阶段。１９９６～２０１６年专利申请量显著增加后趋于平稳，期间，各申请人针对自身的明星产品从抗原本身、抗原制备、佐剂优化、联合疫苗研制和基因工程疫苗等方面进行创新。２０１６年以后申请量呈下降趋势，引起下降的可能原因有：甲肝疫苗相关领域技术趋于成熟，创新成果获取较难；部分专利申请还未
公开。
李颖芝资料２．２ 申请国分布
一般而言，专利的首次申请国通常为申请人所在的国家。因此，对首次申请国的分析能在很大程度上反应不同国家的专利发展水平。在全球范围内，排名前５的首次申请国分别为美国、英国、中国、澳大利亚和欧洲，五者之和占了全球总申请量的８３％。在面向中国的申请中，排名前５的首次申请国分别为
美国、英国、中国、欧洲和韩国，五者之和占了总申请量的８
７％。·
１０１·吴 颖，等：甲型肝炎疫苗专利技术综述
山 东 化 工
可以看出，在全球范围内与在中国范围内，主要的首次申请国存在很大程度上的一致性，且美国都位居第一。可见，美国在甲肝疫苗领域的专利申请中占据绝对优势，这与其较强的研发能力和较好的专利保护意识相关。
２．３ 主要申请人
全球申请量排名前十的申请人依次为：葛兰素史克、诺华、美国卫生和人类服务部、默克、中国医学科学院医学生物学研究所、赛诺菲巴斯德、长春华普生物技术有限公司、惠氏和密西根大学。在这些重点申请人当中，葛兰素史克公司的甲肝灭活疫苗Ｈａｒｖｉｘ、默克公司的甲肝灭活疫苗Ｖａｑｔａ、赛诺菲巴斯德公司的甲肝灭活疫苗Ａｖａｘｉｍ、中国医学科学院医学生物学研究所的甲肝灭活疫苗维塞瑞安以及长春华普生物技术有限公司的甲肝减毒活疫苗Ｌ－Ａ－１都是市场上广泛使用的甲肝疫苗产品。全球申请量位于前十位的申请人中，中国申请人有两个，这反应出中国企业在甲肝疫苗领域自主创新和知识产权保护意识在逐渐增强，但是总体上还存在一定的差距。
３ 甲肝疫苗重要申请人专利技术路线
葛兰素史克公司、美国卫生和人类服务部、中国医学科学院医学生物学研究所和长春华普生物技术有限公司分别是全球和国内申请量最大的公司和研究所，四者在甲肝疫苗领域的申请有不同的侧重点，且其技术路线都在一定程度上反映了甲肝疫苗领域的发展方向。下面对四个申请人的主要技术路线进行简要分析。
３．１ 葛兰素史克公司
葛兰素史克公司在获得美国卫生和人类服务部分离的ＨＡＶ毒株ＨＭ－１７５以后，于１９９１年成功研制了甲肝灭活疫苗Ｈａｒｖｉｘ，并在欧洲上市。Ｈａｒｖｉｘ现在仍在全球得到广泛应用。葛兰素
史克公司对甲肝疫苗的研究主要集中在佐剂的改良方面，除此以外，还涉及新甲肝疫苗领域，例如：减毒活疫苗、联合疫苗和基因工程疫苗等。
疫苗佐剂是能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥辅助作用的一类物质。根据化学成分的不同可以分为铝盐佐剂、蛋白类佐剂、核酸类佐剂、含脂类佐剂和混合佐剂等几类。葛兰素史克公司关于甲肝疫苗佐剂的改良几乎包含了上述所有的佐剂类型。
（１）混合佐剂组分和用量优化。ＷＯ９４００１５３Ａ１通过调整两种佐剂ＱＳ２１和３Ｄ－ＭＰＬ的比值协同诱导ＣＴＬ介导的免疫。ＷＯ２００８０４３７７４Ａ１通过降低佐剂用量在保持抗原免疫原性的同时降低宿主受体内的反应原性。
（２）新型佐剂。ＷＯ９９１１２４１Ａ１和ＷＯ９９１２５６５Ａ１将皂苷、鲨烯、固醇和３Ｄ－ＭＰＬ组成一种典型的混合佐剂。ＷＯ００２３１０５Ａ２在混合佐剂中加入寡核苷酸ＣｐＧ，ＣｐＧ作为一种常用的核酸类佐剂沿用至今。ＷＯ２００５０３９６３４Ａ１和ＷＯ２００５０３９６３０Ａ在皂苷佐剂中加入白介素１８多肽。ＷＯ２０１３１３１９８５Ａ１公开了一种可提高细胞免疫的新的免疫增强剂：ＴＬＲ７激动剂的精氨酸盐。
（３）非注射型佐剂。ＷＯ０１２１２０７Ａ２通过Ｔｗｅｅｎ８０和ＴｒｉｔｏｎＸ－１００帮助疫苗在粘膜上接触吸收。ＷＯ０２１３８５８Ａ１则涉及一种口服固体剂型疫苗。
３．２ 美国卫生和人类服务部
美国卫生和人类服务部在分离得到ＨＡＶ毒株ＨＭ－１７５以后一直致力于甲肝疫苗的研究，其对甲肝疫苗的研究主要集中在新甲肝疫苗领域。新甲肝疫苗的研究主要包括新毒株的获取、多肽疫苗、ＤＮＡ疫苗和重组疫苗的制备、疫苗载体的优化等多个领域，美国卫生和人类服务部关于甲肝疫苗的一系列研究几乎覆盖了上述所有领域。
（１）已有毒株优化：ＵＳ４８９４２２８Ａ、ＵＳ２００２１７６８６９Ａ１和ＵＳ２００２１７６８６９Ａ１等将ＨＭ－１７５传代后获得核苷酸序列发生突变的减毒株。ＷＯ９４０６４４６Ａ１和ＵＳ６１１３９１２Ａ将ＨＭ－１７５传代后获得的可用ＭＲＣ－５细胞培养的减毒株。
（２）新毒株筛选。ＵＳ５４３０１３５Ａ在猕猴中筛选得到ＣＹ－１４５和ＣＹ－５５／ＪＭ５５株并获取其ｃＤＮＡ用于制备疫苗。ＵＳ５４７６６５８Ａ在类人猿中筛选到ＡＧＭ－２７株。
（３）多肽疫苗、ＤＮＡ疫苗和重组疫苗。ＷＯ９７４０１４７Ａ１涉及来自ＨＡＶＰ２Ａ至Ｐ３Ｃ的非结构性免疫多肽疫苗。ＵＳ５４７８７４６Ａ涉及ＤＮＡ疫苗的制备。ＵＳ５８４９５６２Ａ将野生型ＨＡＶ基因组序列与适于细胞培养的ＨＡＶ的Ｐ２组成重组疫苗。ＵＳ６１４６６４３Ａ将人减毒活疫苗５＇非编码区序列或者２Ａ、２Ｂ或２Ｃ非结构区域替换为类人猿ＨＡＶＡＧＭ－２７的相应区域以制备重组疫苗。ＷＯ９７４０１６６Ａ２用类人猿ＡＧＭ－２７ＨＡＶ的２Ｃ基因替代人减毒ＨＡＶ
的２Ｃ基因以制备重组疫苗。
（４）疫苗载体优化。ＵＳ７０１５０２４Ｂ１用痘病毒作为载体表达ＨＡＶ抗原。ＷＯ２００６０９１５１１Ａ２用Ｔ－亲淋巴病毒作为载体表达ＨＡＶ抗原。ＷＯ０１９５９１９Ａ２和ＷＯ２００４００３１５３Ａ２用重组载体共同表达抗原和可帮助抗原引起细胞免疫的基因。
３．３ 中国医学科学院医学生物学研究所
中国医学科学院医学生物学研究所的甲肝灭活疫苗维塞瑞安是国内广泛应用的国产甲肝灭活疫苗之一。中国医学科学院医学生物学研究所对甲肝疫苗的研究主要集中在佐剂的改良和冻干疫苗的制备，除此以外，还涉及灭活疫苗、联合疫苗和基因工程疫苗等。其甲肝疫苗佐剂改良的技术路线如下。
（１）铝佐剂的替代。由于氢氧化铝佐剂容易引起疲劳、疼痛和注射部位肿块等不良反应，寻铝佐剂替代物是疫苗佐剂研究的重要方向。ＣＮ１０１４４４６２３Ａ用氢氧化锌替代铝佐剂，其致敏性和安全性优于铝佐剂。ＣＮ１０４０５６２６６Ａ用新喋呤替代铝佐剂，其毒副作用小，安全可靠，成本较低，效果近于铝佐剂。ＣＮ１０４４９１８５９Ａ用硫酸软骨素Ｂ替代铝佐剂，其毒副作用小，能够有效诱导抗原特异性的体液免疫应答。ＣＮ１０５０５６２３０Ａ将β－拉帕坤与氢氧化铝联合使用，其所诱导的体液免疫应答效果优于单一的铝佐剂和单一的β－拉帕醌佐剂。ＣＮ１０７２６１１３６Ａ用多聚磷酸钠替代铝佐剂，安全、稳定、毒副作用小，能够有效诱导抗原特异性的体液免疫应答。
（２）其它佐剂类型。ＣＮ１０２５８０１０３Ａ涉及一种疫苗的热保护剂，含有热保护剂的甲肝减毒活疫苗，经３７℃热加速实验证实，疫苗感染性滴度能保持２周。ＣＮ１０７１８４９７３Ａ涉及一种复合疫苗佐剂。
３．４ 长春华普生物技术有限公司
长春华普生物技术有限公司的甲肝减毒活疫苗Ｌ－Ａ－１是国内广泛应用的甲肝减毒活疫苗之一。长春华普生物技术有限公司对甲肝疫苗的研究主要集中在联合疫苗和冻干疫苗的制备，除此以外，还涉及灭活疫苗和基因工程疫苗等。联合疫苗可经一次免疫同时获得对两种或多种疾病的免疫力而成为疫苗领域的研究热点。ＣＮ１２１７２１２Ａ涉及一种冻干甲肝－麻疹二联疫苗，两种疫苗均为减毒活疫苗，有较好的稳定性、安全性和免疫原性。ＣＮ１３３２０１５Ａ涉及一种冻干甲肝－腮腺炎二联疫苗，两种疫苗均为减毒活疫苗，将其制成冻干疫苗后达到一针预防两种传染病的免疫效果。ＣＮ１５１３５５５Ａ涉及一种甲乙肝炎联合疫苗及其冻干制剂，Ｌ－Ａ－１与乙型肝炎病毒表面抗原ＨＢｓＡｇ联合，有较好的免疫原性和安全性，可有效诱导免疫反应。ＣＮ１０１２５９２６９Ａ涉及一种冻干甲型肝炎－水痘减毒联合疫苗，Ｌ－Ａ－１和水痘病毒原液制备而成，有较好的安全性和免疫原性，可有效预防甲型肝炎和水痘。
４ 结语
甲肝疫苗领域经过了几十年的技术演进，专利申请量呈现出先增长后趋近于平稳的趋势，且主要研发团队集中在美国、
（下转第１２３页）
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·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１９年第４８卷
第１７期
表３ 对二甲苯生产过程物料衡算表（质量分数％）
组分分组分流股甲苯进料ＦＥＥＤ甲醇进料ＦＥＥＤ２乙烯出料物料５甲醇出料物料１７水出料物料１９副产品物料２９产品物料３０乙烯０００．００６３００００水００００１４．３４７０００甲醇０
２５．５１９１０００００苯００００．８４２４００．００００１０甲苯７４．４８０９００００３．７４１５０对二甲苯００００００６７．３６９４间二甲苯０００００６．９７９６０．２９０８邻二甲苯００００００．４１８３０．０２２０三甲苯０００００５．９８２５０小计７４．４８０９２５．５１９１０．００６３０．８４２４１４．３４７１７．１２１９１６７．６８２２合计１００１００
２．５ 讨论
采用甲苯择形歧化和苯甲基化相结合的工艺生产对二甲苯的全流程物料平衡表３和初步模拟结果的物料平衡表１相比，可以得出：
（１）原料和产品的质量分数含量稍有差异，说明精馏塔的灵敏度分析和优化结果对全流程的模拟结果有一定的影响，但是影响并不大，这主要是模拟过程中采用了工业基础数据进行初步模拟所致。
（２）从产品组成可获得对二甲苯的纯度为９９．５４％，满足产品的纯度要求。
（３）原料中甲醇的循环利用率为１００％，甲苯的有效利用率为９５％，说明原料的利用率高。
（４）以１００ｋｇ／ｈ原料计，可生产产品对二甲苯６７．３７ｋｇ／ｈ，副产物为水、间二甲苯、邻二甲苯以及三甲苯，副产水量为１４．３５ｋｇ／ｈ，占整个副产物的４４．０％，说明副产物较少，
对环境污染较小。
（５）以塔热负荷最优为优化目标，通过对精馏塔进行灵敏度分析后得到精馏塔的操作条件，意味着在该操作条件下，精馏塔能耗相对较小。
３ 结论
本文采用ＡｓｐｅｎＰｌｕｓ软件对所提出甲苯择形歧化和苯甲基化相结合生产对二甲苯的工艺技术进行模拟计算。在初步模拟计算的基础上，根据塔热负荷最优的优化目标，对甲苯择形歧化工段中苯塔Ｔ１和甲苯塔Ｔ２、苯烷基化工段苯塔Ｔ３和甲苯塔Ｔ４进行灵敏度分析并获得优化操作条件。在此基础上，对对二甲苯生产流程的模拟结果进行校核，从校核后的全流程模拟结果可以看出，所提出甲苯择形歧化和苯甲基化结合工艺进行对二甲苯的生产过程，可获得对二甲苯纯度为９９．５％，另外，该工艺还具有原料利用率高、副产物量少且对环境污染较小的优势。
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櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇櫇
）
（上接第１０２页）
欧洲和中国三个地区。通过对国内外重点申请人主要技术路线的研究可知，各个申请主体的主要技术路
线存在一定的差异，例如葛兰素史克公司注重佐剂的优化（主要涉及已有佐剂的改良和新的佐剂组合），美国卫生和人类服务部偏向于新甲肝疫苗的开发，中国医学科学院医学生物学研究所着力于佐剂的优化（主要涉及铝佐剂替代剂），长春华普生物技术有限公司则致力于联合疫苗的研制。不同申请主体从不同角度推动了甲肝疫苗领域的发展，也展现了甲肝疫苗领域现今研究的热点，即新甲肝疫苗的开发、佐剂的优化和冻干疫苗的改良。相信，随着技术的发展，会有更多更好的甲肝疫苗产品出现。
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夏国政，等：基于ＡｓｐｅｎＰｌｕｓ软件的对二甲苯生产工艺全流程模拟及优化
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