杨呈伟（综述），李炯佾※（审校）
（青岛阜外心血管病医院放射科，山东青岛266034）
中图分类号：R543．4
文献标识码：A
文章编号：1006-
2084（2013）02-0200-04doi ：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．02．003基金项目：青岛市医药科研指导计划(2010-
WSZD108)摘要：尿酸是嘌呤代谢的产物，高尿酸血症（HUA ）不仅是痛风的主要致病因素，越来越多的流
行病学调查证实HUA 还与心脑血管疾病存在相关性。HUA 在颈动脉粥样硬化（CAS ）进程中起直接和（或）间接作用，大多数研究表明HUA 是CAS 、缺血性脑卒中的独立危险因素。HUA 与高血压、代
谢综合征（MS ）、糖尿病及脂代谢异常密切相关；HUA 与MS 各指标间存在密切联系，HUA 可能是糖代谢紊乱、血脂代谢异常的一个重要因子。
关键词：尿酸；颈动脉，动脉粥样硬化；脑卒中
Advances in Study of Correlation between Carotid Atherosclerosis and Hyperuricemia YANG Cheng-wei ，LI Jiong-yi．（Department of Radiology ，Qingdao Fuwai Cardiovascular Hospital ，Qingdao 266034，China ）
Abstract ：Uric acid is the product of purine metabolism．It is known that hyperuricemia （HUA ），defined as high levels of blood uric acid ，is the major etiological factor of gout．A number of epidemiological reports have increasingly linked hyperuricemia with cardiovascular and cerebrovascular diseases．HUA plays a direct and /or indirect role in carotid atherosclerosis （CAS ）process ，and most studies showed that HUA is an inde-pendent risk factor in CAS and ischemic stroke．HUA is closely related with hypertension ，metabolic syn-drome （MS ），diabetes and abnormal lipid metabolism ；HUA is closely correlated with different indexes of MS ，and might be an important factor of disorder of glucose metabolism and lipid metabolism．
Key words ：Uric acid ；Carotid arteries ；Atherosclerosis ；Stroke
高尿酸血症（hyperuricemia ，
HUA ）在全球发病率呈增加趋势，
尤其是沿海地区，且呈年轻化趋势［1］
。近年来多个大规模临床研究证实，
HUA 与动脉粥样硬化（atherosclerosis ，AS ）密切相关，是心血管疾病的独立危险因素［2］
。颈动脉是反映AS 的一个窗口，HUA 与颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis ，CAS ）
的发生也密切相关［3］
。HUA 与缺血性脑卒中（ischaemic stroke ，IS ）的相关研究尚存在争议，大部
分研究认为HUA 增加脑卒中发病率和病死率［4］
，但
也有研究认为尿酸对急性IS 有保护作用［5］
。
1HUA 与CAS 的相关性及HUA 在CAS 进程的直接作用
1．1HUA 与CAS 的相关性多数研究认为，HUA
是CAS 的危险因素，血清尿酸（serum uric acid ，
SUA ）与CAS 密切相关。颈动脉内膜-中膜厚度（intima-media thickness ，IMT ）是CAS 的重要观测指标，HUA
是CAS 的独立危险因素［6］
。
HUA 与男性颈动脉斑块的发生率呈正相关，是
老年男性CAS 的独立危险因素［7］
，女性HUA 与IMT
增厚和CAS 无相关性［8］
。
但来自国内的一项研究认为，女性HUA 是5年颈动脉分叉处新发斑块的独立
危险因素，
男性则不是［9］
。目前导致男女性别差异的机制还不清楚。Takayama 等［10］
研究认为，在不合并代谢综合征（metabolic syn-drome ，MS ）的老年人中，HUA 为CAS 的独立危险因素，与性别无关。
1．2HUA 在CAS 进程中的
直接作用多数文献报道显
示，
HUA 与CAS 以及全身动脉硬化存在独立相关性，包
括IMT 、
肱踝脉搏波速度以及外周动脉疾病。Suarna 等［11］
研究表明，
SUA 对AS 进程存在直接作用。Krishnan 等［12］
发现在健康的年
轻人中，
SUA 浓度和冠状动脉钙化发生率以及严重程度直接相关，进一步证实无论是否伴有传统危
险因素，
SUA 都可能直接参与AS 的病理过程。SUA 可能通过以下几个途径参与AS 进程，主要
包括：氧化应激，
炎性反应，影响内皮功能、血小板黏附、聚集以及刺激平滑肌细胞增生。①SUA 升高可促使氧自由基的产生增加、促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化、有利于脂质过氧化和促进动脉粥样斑块
形成。但也有研究指出，SUA 作为一种抗氧化剂，能
够维持内皮一氧化氮合酶的活性，进而保护内皮功
能，其作用好于等剂量的维生素C ［13］
。②炎症是AS
发病的重要机制，
SUA 能激活白细胞对内皮细胞的黏附作用，并且和体内一系列炎性因子水平呈正相关。③多数研究显示SUA 升高对血管壁产生的损伤远大于其抗氧化作用带来的益处，有研究证实SUA
和血管内皮功能损伤之间存在独立相关性［13］
。动物
实验表明高尿酸血症呈时间依赖性对血管内皮细胞
功能损伤［14］。Tang 等［15］
对189例稳定的腹膜透析
患者血流介导的肱动脉舒张功能的研究证实，SUA 水平仅与血管内皮舒张功能独立相关。Khosla 等［16］
的研究显示，即使轻微的SUA 水平的升高就也可诱
发血管内皮功能的紊乱。相反，
2012年发表的一项研究显示，在健康人中SUA 水平与血管内皮功能
无关［17］，但该试验并没有说明慢性HUA对血管内皮功能的影响。④尿酸盐自身作为一种炎性物质，通过旁路激活补体、刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂、刺激肥大细胞和激活血小板，从而促进血小板聚集和血栓形成，血小板释放的细胞因子可使血管平滑肌细胞增生。
2HUA与CAS相关危险因素
流行病学研究显示，HUA和多项CAS危险因素相关，包括高血压、MS、胰岛素抵抗、脂代谢异常、肾脏和心脑血管疾病。近年来，高血压、肥胖、糖尿病和慢性肾脏疾病的患病率急剧上升，与人SUA水平的逐年上升也有关［18］。国内研究表明，超重、糖尿病、脂蛋白a增高、高脂血症、年龄、MS、高半胱氨酸血症可独立预测CAS，危险因素个数聚集的多寡与IMT、CAS独立相关［19］。
2．1HUA与高血压虽然HUA和血压之间的关系还存在很多混杂因素，包括年龄、糖尿病、肥胖、饮酒和钠摄入量，但目前研究证实HUA是高血压人CAS的重要预测因子，高血压病、HUA与CAS可能互为因果，并有相互促进的作用。高血压病患者SUA升高，容易发生HUA和CAS，高血压病合并HUA患者发生
CAS的风险增高，但其确切关系与机制尚不清楚。
目前研究较一致的结论是HUA可能为高血压的独立危险因素。2010年一项分析表明，在去除传统危险因素后，HUA使未来发生高血压的风险增加41%，SUA和血压之间的关系在年轻人和女性更为明显［20］；2011年的一篇分析纳入18个前瞻性队列研究，证实即使校正了传统高血压危险因素，SUA 水平每增加59．5μmol/L，高血压发病风险增加13%（95%CI1．06 1．20），而且这种趋势在年轻亚组和女性人更为显著［21］。HUA可能在高血压的早期发病中起重要作用，Feig等［22］对125例未经的儿童高血压患者进行研究，发现SUA水平与血压水平呈正相关。
HUA与高血压的发展可以总结为两步的发病机制。尿酸最初激活肾素-血管紧张素系统和抑制一氧化氮，导致尿酸依赖性全身血管阻力增加；其次高血压病引起肾小动脉硬化、肾血流量降低和局部组织缺氧使乳酸生成增多，从而竞争性抑制尿酸的排泄，减少尿酸盐的清除，增加尿酸的合成，导致尿酸潴留及其浓度水平升高，后者则通过增加肾小管对钠的重吸收影响肾脏压力排钠机制和血压调节机制，引起高血压。
2．2HUA与MS、胰岛素抵抗及糖尿病MS表现为一组以胰岛素抵抗为中心的一系列综合征，包括肥胖、血压增高、脂代谢障碍和由胰岛素抵抗引起的葡萄糖耐受下降，MS是心脑血管疾病发生、发展的常见基础病因。SUA水平可以预测MS的发生，或为MS的组分之一。MS的高SUA水平可能不只是高胰岛素
血症的后果，SUA可能在MS的发病机制中发挥重要的作用，因为它能够抑制一氧化氮的生物利用度，从而诱发血管内皮功能障碍。
糖代谢异常可分为葡萄糖调节异常和糖尿病，前者往往是后者的一个阶段。Costa等［23］通过对201例有糖尿病危险因素，包括糖尿病的一级亲属和（或）既往有空腹高血糖史，且未使用利尿剂的个体进行研究，结果发现其SUA水平高于正常人，在糖耐量异常及糖尿病患者中也是如此。因此提出，HUA是有糖尿病危险因素者发展为2型糖尿病的一个预测因子。另有资料显示，HUA在2型糖尿病和糖调节异常人中的发生率明显高于正常人，且SUA水平升高还是2型糖尿病患者脑卒中的前兆［24］。以上研究表明，HUA可能是糖代谢紊乱的一个重要因子。
2．3HUA与血脂代谢异常临床试验研究常可发现HUA合并血脂异常，尤其是三酰甘油，在健康人中也发现SUA水平与三酰甘油水平呈正相关，有人提出HUA是血脂异常的一种表现。研究表明，脂蛋白可抑制细胞Na+-K－-ATP酶，使钙离子内流增加，ATP降解为黄嘌呤和腺嘌呤，从而使SUA水平升高；而体内SUA水平的增高可使脂蛋白脂酶活性降低，三酰甘油分解减少，进而导致血中三酰甘油水平增高；高三酰甘油又可降低肾脏对尿酸的排泄。
值得关注的是，观察SUA与心血管病相关危险因素之间的关系，不仅存在于HUA患者，也存在于SUA 水平在所谓的正常范围的人（267．6 327．1μmol/L，或可称之为正常高值）。AS患者的SUA水平增高，
有人认为可能单纯由于肾脏排泄减少，而肾小球滤过率降低、高胰岛素血症、肾脏血管收缩和使用利尿剂等因素；过量饮酒、果糖摄入、组织缺血或氧化应激也可能是导致SUA增高的原因［26］。
3CAS、HUA与IS的关系
3．1CAS与IS CAS是IS的重要危险因素，其主要发病机制是颈动脉斑块导致管腔狭窄引起血流动力学改变及易损斑块脱落形成栓子。CAS是否引起脑缺血事件主要取决于斑块的易损性及管腔狭窄的程度。易损斑块破裂脱落导致动脉血栓栓塞是脑缺血发病主要机制之一，斑块易损性的判断主要包括斑块的组织学性质、表面形态，斑块内有无出血、斑块表面有无溃疡及溃疡的深度及斑块的增长速度均是决定斑块稳定性的重要因素［27］。CAS致颈动脉狭窄
引起血流动力学的变化和侧支循环的缺乏，也可促进缺血事件的发生，动脉狭窄越严重，脑血流低灌注状态越严重。
血管光顺度作为颈动脉边缘形态学特征在一定程度上较狭窄程度更能反映老年人AS水平，颈动脉表面光顺度与C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、吸烟和空腹血糖等多种心血管危险因素密切相关［28］，颈动脉表面的边缘形态学特征，尤其是颈动脉斑块的易损性是否与HUA相关，尚需进一步研究。
3．2HUA与IS有研究认为SUA＞416．5μmol/L 是脑卒中的独立危险因素［29］。Kim等［4］研究结果
显示，校正目前已知的心血管危险因素，如高血压、糖尿病和血胆固醇水平后，SUA水平仍与脑卒中的发生率和病死率密切相关。急性脑卒中恢复期，使用适当剂量的别嘌呤醇降低尿酸水平，可以降低炎性标志物细胞黏附分子1的表达，或对患者有益；但也有研究认为，入院时SUA增高是IS患者预后良好的预测指标［5］。与以上两种观点不同的是，一项对1823例脑卒中患者队列进行为期5年的随访研究表明，血清尿酸水平与脑卒中预后无明显关系［30］。3．2．1HUA是IS的独立危险因素大多数研究提示，HUA是IS的独立危险因素，SUA水平越高，IS的发病率越高，预后越差。Bos等［31］对4835例受试者追踪调查8．5年，研究SUA水平与心肌梗死和脑卒中的关系，SUA水平处于最高5分位数比处于最低5分位数者的脑卒中发生风险高1．77倍，校正年龄和性别后，仅能轻微削弱这种关系，因此认为SUA水平升高是脑卒中的危险因素。Hozawa等［32］在“社区动脉粥样硬化风险研究”中，对13413例起点为无脑卒中或冠心病且有基础SUA测量值者进行跟踪调查，表明SUA水平与脑卒中发生率呈正相关。
HUA增加脑卒中风险的可能机制主要包括：①促动脉粥样硬化作用。尿酸水平升高可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和过氧化，从而促进动脉粥样硬化。②由于尿酸是一种水溶性物质，在血液中溶解度低，高尿酸血症尿酸结晶析出，一方面可使血黏度增高，另一方面使介质中离子强度增加，使血红蛋白与红细胞静电排斥力降低，蛋白在红细胞表面的吸附力增强，细胞膜变硬，红细胞变形性降低，全血黏度增高。③尿酸盐结晶沉积于血管壁，可以对血管壁内皮细胞造成损伤。④激活血小板启动凝血级联反应，促进血栓形成。⑤与目前已知的明确的脑血管病的危险因素，如高血压、血脂异常、糖代谢紊乱和肥胖等伴存。
3．2．2高尿酸血症对IS具有保护作用少数临床和流行病学研究提示HUA可能有神经保护作用，可减脑卒中的发生并改善其预后。尿酸是人体内数量最多的水溶性抗氧化物，具有很强的抗氧化作用，能保护细胞外超氧化物歧化酶和清除氧自由基，而自由基增多是缺血性脑损伤的一个重要机制。Chamor-ro等［5］的研究表明，入院时尿酸水平增高是出院时转归良好的预测指标，血尿酸水平每增加60μmol/L 临床转归良好的概率增加12%，急性期给予尿酸能够延长重组组织型纤溶酶原激活物溶栓时间窗。但目前尚无有关“尿酸”能预防脑卒中或改善脑卒中转归的大组前瞻性研究。
4结语
HUA与CAS及其多种危险因素相关，且有多重、聚集的特点。HUA在CAS进程中起直接和（或）间接作用，大多数研究表明HUA是CAS、IS的独立危险因素。HUA与高血压、MS、糖尿病及脂代谢异常密切相关。高血压病、HUA与CAS可能互为因果，并有相互促进的作用；但HUA是高血压的致病因子，抑或仅仅是一种潜在病理过程的标志物尚不清楚。HUA与MS各指标间存在密切联系，HUA可能是糖代谢紊乱、血脂代谢异常的一个重要因子。CAS是多种危险因素对动脉壁长时间作用而引起病变的综合表现，作为亚临床靶器官损害，CAS风险预测尚缺少模型，传统的心血管病危险因素并不能完全覆盖解释亚临床AS的风险，今后仍需更多的临床研究和流行病学调查进一步明确。魏大勋年龄
参考文献
［1］阎胜利，赵世华，李长贵，等．山东沿海居民高尿酸血症及痛风五年随访研究［J］．中华内分泌代谢杂志，2011，27（7）：
548-552．
［2］Viazzi F，Leoncini G，Pontremoli R．Cardiovascular and renal effects of hyperuricaemia and gout［J］．Reumatismo，2012，63（4）：
253-262．
［3］Li Q，Yang Z，Lu B，et al．Serum uric acid level and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in patients with
type2diabetes［J］．Cardiovasc Diabetolo，2011，10（8）：72．
［4］Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al．Hyperuricemia and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis［J］．Arthritis R
heum，2009，61（7）：885-892．
［5］Chamorro A，Obach V，Cervera A，et al．Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke
［J］．Stroke，2002，33（4）：1048-1052．
［6］Zhang Z，Bian L，Choi Y．Serum Uric Acid：A Marker of Metabolic Syndrome and Subclinical Atherosclerosis in Korean Men［J］．An-
giology，2012，63（6）：420-428．
［7］Kawamoto R，Tomita H，Oka Y，et al．Relationship between serum uric acid concentration，metabolic syndrome and carotid atheroscle-
rosis［J］．Intern Med，2006，45（9）：605-614．
［8］袁英，常富业，黄曼维，等．颈动脉粥样硬化斑块与多重危险因素关系探讨［J］．中国综合临床，2011，27（10）：1030-1034．［9］李岩，赵冬，刘静，等．高尿酸血症与新发颈动脉粥样硬化斑块的关系［J］．中华内科杂志，2008，47（11）：906-909．
［10］Takayama S，Kawamoto R，Kusunoki T，et al．Uric acid is an inde-pendent risk factor for carotid atherosclerosis in a Japanese elderly
population without metabolic syndrome［J］．Cardiovasc Diabetol，
2012，10（11）：2．
［11］Suarna C，Dean RT，May J，et al．Human atherosclerotic plaque contains both oxidized lipids and relatively large amounts of alpha-
tocopherol and ascorbate［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，
1995，15（10）：1616-1624．
［12］Krishnan E，Pandya BJ，Chung L，et al．Hyperuricemia and the risk for subclinical coronary atherosclerosis———data from a prospective obser-
vational cohort study［J］．Arthritis Res Ther，2011，13（2）：R66．［13］Waring WS，McKnight JA，Webb DJ，et al．Uric acid restores endo-thelial function in patients with type1diabetes and regular smokers
［J］．Diabetes，2006，55（11）：3127-3132．
［14］黄修献，吴新华，李利华，等．持续高尿酸血症对大鼠血管内皮细胞功能影响的实验研究［J/CD］．中华临床医师杂志：电子
版，2011（1）：206-208．
［15］Tang Z，Cheng LT，Li HY，et al．Serum uric acid and endothelial dysfunction in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients
［J］．Am J Nephrol，2009，29（5）：368-373．
［16］Khosla UM，Zharikov S，Finch JL，et al．Hyperuricemia induces en-dothelial dysfunction［J］．Kidney Int，2005，67（5）：1739-1742．［17］Jalal DI，Jablonski KL，McFann K，et al．Vascular Endothelial Function Is Not Related to Serum Uric Acid in Healthy Adults［J］．
Am J Hypertens，2012，25（4）：407-413．
［18］Liu WC，Hung CC，Chen SC，et al．Association of hyperuricemia with renal outcomes，cardiovascular disease，and mortality［J］．Clin
J Am Soc Nephrol，2012，7（4）：541-548．
［19］王婷，吴卫平．老年人颈动脉内膜-中层厚度增厚与斑块形成的相关危险因素分析［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2011，
9（4）：442-444．
［20］Mazzali M，Kanbay M，Segal MS，et al．Uric acid and hypertension：cause or effect？［J］．Curr Rheumatol Rep，2010，12（2）：108-117．［21］Grayson PC，Kim SY，LaValley M，et al．Hyperuricemia and inci-dent hypertension：a systematic review and meta-analysis［J］．Ar-
thritis Care Res（Hoboken），2011，63（1）：102-110．
［22］Feig DI，Johnson RJ．Hyperuricemia in childhood primary hyper-tension［J］．Hypertension，2003，42（3）：247-252．
［23］Costa A，Iguala I，Bedini J，et al．Uric acid concentration in subjects at risk of type2diabetes mellitus：relationship to components of the
metabolic syndrome［J］．Metabolism，2002，51（3）：372-375．［24］贾少丹，王颜刚，李靖．高尿酸血症病人胰岛β细胞功能分析［J］．中华内科杂志，2006，45（6）：456-458．
［25］Obermayr RP，Temml C，Gutjahr G，et al．Elevated uric acid in-creases the risk for kidney disease［J］．J Am Soc Nephrol，2008，19
（12）：2407-2413．
［26］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ．Uric acid and cardiovascular risk ［J］．N Engl J Med，2008，359（17）：1811-1821．
［27］李炯佾，杨呈伟，冯沁，等．多层螺旋CT和彩多普勒超声评价脑梗死患者颈动脉斑块［J］．中国医学影像技术，2010，26
（10）：1859-1863．
［28］沈琳，高海青，由倍安，等．老年人颈动脉斑块形态学特点与心血管危险因素的相关性研究［J］．中华老年医学杂志，2011，30
（4）：265-268．
［29］Chen JH，Chuang SY，Chen HJ，et al．Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause，cardiovascular，and ischemic
stroke mortality：a Chinese cohort study［J］．Arthritis Rheum，
2009，61（2）：225-232．
［30］孙凯，王虎，陈金星，等．血清尿酸水平与脑卒中及其预后的关系［J］．中国分子心脏病学杂志，2010，10（2）：109-113．
［31］Bos MJ，Koudstaal PJ，Hofman A，et al．Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke：the Rotterdam study［J］．Stroke，
2006，37（6）：1503-1507．
［32］Hozawa A，Folsom AR，Ibrahim H，et al．Serum uric acid and risk of ischemic stroke：the ARIC Study［J］．Atherosclerosis，2006，187
（2）：401-407．
收稿日期：2012-05-12修回日期：2012-08-22编辑：张誉腾
发布评论