(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(10)申请公布号 CN 1073095 A
(43)申请公布日 1993.06.16
(21)申请号 CN92113759.1
(22)申请日 1992.10.30
(71)申请人 麦克尼拉布公司
    地址 美国宾夕法尼亚州
(72)发明人 R·B·拉发
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
    代理人 卢新华
(51)Int.CI
      A61K31/19
                                                                  权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
      含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物
(57)摘要
      本发明涉及一种含有一种曲马多成分和一种非
甾体抗炎药物的组合物及其使用。在药理学上该组
合物对疼痛和咳嗽疾病是有用的。该组合物也
可以减小样副作用如滥用责任、耐受性、便秘和
呼吸抑制。更进一步，当该组合物的组分在一定比例
范围时，该组合物的药理作用是超叠加的(协同的)。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
<Claim>1、一种含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的药用组合物。
<Claim>2、权利要求1的药用组合物其中曲马多成分和非甾体抗炎药物是在足以提供一种协同药理作用的比例内。
<Claim>3、权利要求2的药用组合物其中曲马多成分是。
<Claim>4、权利要求3的药用组合物其中是外消旋的。
<Claim>5、权利要求2的药用组合物，其中非甾体抗炎药物是选自一种水杨酸盐类，吡唑啉酮衍生物类，消炎痛，苏灵大，灭酸盐类，芳香基乙酸衍生物类，丙酸衍生物类，苯基乙酸
衍生物类，或他们的混合物。
<Claim>6、权利要求5的药用组合物，其中芳香基非甾体抗炎药物是异丁苯丙酸的一种衍生物，Oxaprozin，甲氧萘酸，氟联苯丙酸，苯氧苯丙酸，苯氧苯丙酸钙或苯酮苯丙酸的丙酸衍生物类。
<Claim>7、权利要求6的药用组合物，其中丙酸衍生物是异丁苯丙酸。
<Claim>8、权利要求1的药用组合物，其中曲马多成分与非甾体抗炎药物的配比是从约1∶1到约1∶200的重量比。
<Claim>9、权利要求8的药用组合物其中重量比是约1∶2。
<Claim>10、权利要求8的药用组合物其中重量比是约1∶20。
<Claim>11、权利要求8的药用组合物其中重量比是从约1∶2到约1∶200。
<Claim>12、权利要求11的药用组合物其中重量比是从约1∶2到约1∶20。
<Claim>13、权利要求7的药用组合物，其中曲马多成分与异丁苯丙酸的重量比是从约1∶1到1∶200。
<Claim>14、权利要求13的药用组合物，其中重量比是从约1∶2到约1∶200。
<Claim>15、权利要求14的药用组合物，其中重量比是从约1∶2到1∶20。
<Claim>16、权利要求13的药用组合物，其中曲马多成分是。
<Claim>17、权利要求1的药用组合物更进一步包含一种药用可接受的载体。
<Claim>18、一种用于哺乳动物药理学疾病的方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的药用组合物。
<Claim>19、权利要求18的方法其中药理学疾病是疼痛。
说  明  书
<p>美国专利第3，652，589号公开了一类镇痛的在环烷基环上具有碱性氨基基团的环烷醇
取代苯酚酯。化合物（1R，2R或1S，2S）-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧苯基）环己醇，通常称为曲马多（tramadol），在该专利中作了具体说明。在Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），114，（1978）中发表了一系列关于曲马多的药理、毒理和临床研究的文章。Driessen等（Arch.Pharmacol.，341，R104（1990））公开了曲马多通过既不是完全类也不是非类样物质的机理产生其镇痛作用。第Ⅵ次关于疼痛国际会议（1990年4月1-6日）的摘要公布了是一种口服有效的纯兴奋式样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多不产生样物质兴奋的许多典型的副作用，如，呼吸抑制（W.Vogel  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），183（1978）），便秘（I.Arend  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），199（1978）），耐受性（L.Flohe  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），218（1978）），以及滥用责任（T.Yangita，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.，28（1），158（1978））。当经快速静脉注射给予50mg剂量时，曲马多可产生一定的曲马多所独具的包括发热和出汗的副作用。尽管有这些副作用，曲马多的非样和样活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多当前正由Grunenthal  GMBH注册用作镇痛药。
许多年来，样物质被用作镇痛药来剧痛。然而，他们产生不希望有的副作用并因此
而不能被重复或高剂量给药。这些副作用的问题在文献得到充分地记载。如见，J.Jaffe的“Goodman  and  Gilman的The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”，第8版;Gilman等;Pergamon  Press，New  York，1990;第22章;第522-573页中报道了及其同族物，如可待因，二氢可待因酮及羟二氢可待因酮是表现例如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用责任副作用的样兴奋式镇痛药。
作为样物质的替代物，非样物质如朴热息痛、阿司匹林及异丁苯丙酸被用作镇痛药。异丁苯丙酸，阿司匹林类，没有样镇痛药的耐受性、成瘾性及毒性。然而，异丁苯丙酸、阿司匹林及其它非甾体抗炎药物（通称为NSAID）仅对中等程度的缓慢疼痛才有用，而样镇痛药对较强度的缓慢疼痛却有用，见Woodbury，D.和Fingl，E的“The  Phamacological  Basis  of  Therapeutics”，第5版;Goodman，L.和Gilman，A.，第15章（1975）。
为减小样副作用问题，已将样物质同其它包括非样镇痛剂的药物进行组合，使得其较低量的样物质必定产生一个相当的止痛度。也具有产生一种协同镇痛作用的优点的某些这样的组合产物已被提出专利保护，例如，A.Takemori（Annals  New  York  Acad.Sc
i.，281，262（1976））公开了包括样镇痛药与显示出各种效果的非镇痛药物组合的组合物，如，亚叠加作用（抑制）、叠加作用或超叠加作用。R.Taber等（J.Pharm.Expt.Thera.，169（1），29（1969））公开了和（另一种样镇痛药）的组合物显示出一种叠加作用。美国专利第4，571，400公开了二氢可待因（一种样镇痛药）和异丁苯丙酸（一种非样镇痛药）的组合物，当组分在一定比例内时，产生超叠加作用。还有美国专利第4，587，252和4，569，937号公开了其它异丁苯丙酸样物质的组合物。A.Pircio等（Arch.lnt.Pharmacodyn.，235，116（1978））报道了一种1∶125的环丁甲二羟吗南（另外一种样镇痛药）和朴热息痛（一种非样镇痛药）混合物具有超叠加镇痛效果，而1∶10的混合物却不显示任何统计学上显著的超叠加镇痛效果。183组合