(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书 | ||
(10)申请公布号 CN 101138556 A (43)申请公布日 2008.03.12 | ||
(21)申请号 CN200610030863.9
(22)申请日 2006.09.06
(71)申请人 上海医药工业研究院
地址 200040 上海市北京西路1320号
(72)发明人 马晋隆 陈志明 史家骏
(74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司
代理人 薛琦
(51)Int.CI
A61K31/137
A61K9/00
A61K9/70
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/22
A61K47/38
A61P31/10
A61P17/00
权利要求说明书 说明书 幅图 |
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物，其包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，增强剂0.5％～5％，溶媒75％～90％，特比萘芬或其盐0.1％～5％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为C | |
| 183组合 |
法律状态
法律状态公告日 | 法律状态信息 | 法律状态 |
权 利 要 求 说 明 书
1.一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒75％～90％，特比萘芬或其盐0.1％～5％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C<sub>n</sub>H<sub>2n+2-m-l</sub>(OH)<sub>m</sub>(COOH)<sub>l</sub>，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该羟烷基纤维素为2％～5％，酯化剂为3％～8％，交联剂为1％～3％，溶媒为85％～90％，特比萘芬或其盐为0.5％～2％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其还包括0.5～5％的增强剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于该增强剂为乙基纤维素和/或醋酸纤维素，其含量为2％～3％。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其还包括1～3％的月桂氮卓酮。
6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该上式中n+l不超过6。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m＝l＝2。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m为5～6。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。
11.根据权利要求1或2所述的特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物在制备用于机体局部真菌性炎症的药物中的应用。
说 明 书
技术领域
本发明涉及一种特比萘芬或其盐成膜凝胶组合物及其在制备机体局部真菌性炎症的药物
中的应用。
背景技术
真菌局部感染所致的机体皮肤癣症、如脚癣、体癣、股癣等是人们日常生活中经常遇见的常见病，临床上用于这些疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂等，如由盐酸特比萘芬为活性成分的制剂等。其中，特比萘芬(Terbinafine)和其盐，如其盐酸盐(TerbinafineHydrochloride)是一类具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中麦角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。这种新型的丙烯胺类药物通常适用于由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发的感染；以及由体癣、股癣、手足癣和头癣等以及由念珠菌(白念珠菌等)引起的皮肤酵母菌感染；以及由发霉菌引起的甲癣。其常用的外用剂型有软膏剂、乳膏剂、溶液剂或凝胶剂，当这些制剂在皮肤表面进行局部使用时，由于与衣服的磨擦、与外界的接触或汗液的分泌，使得这些药剂容易移位、脱落、以致消失。这些局部用药剂与部位的接触时间通常都较短，药物在患处的滞留时间亦很短，效果较差，每天需多次用药。
人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局部可提供一种持续释放药物的载体，从而提高疗效。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。
其中一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，制备成成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP 5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素；2)无毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸、鞣酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物，如制霉菌素等。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及我们对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成
的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，如其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。
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