ALK风云录︱乔贵宾教授：ASCEND-8研究深⼊解读
乔贵宾教授访谈
《肿瘤瞭望》：2018ESMO⼤会上，塞瑞替尼的ASCEND-8研究引起了很多⼈的兴趣，因为这项研究在塞瑞替尼给药剂量、给药⽅式等⽅⾯进⾏了巧妙的设计探索。请您为我们解析⼀下这项研究的主要⽬的和设计思路。
乔教授：ASCEND-8研究是由韩国学者牵头做的⼀个世界范围内的多中⼼1期研究，⾃2017年在世界肺癌⼤会（WCLC）上作了初步报道后，2018年的ESMO⼤会进⼀步揭⽰了PFS结果，受到⼤家的⼴泛关注。该研究的主要出发点是寻达到有效的最⼩剂量和最佳给药⽅式。
塞瑞替尼作为⼀个⼆代ALK基因融合靶向药物，前期临床研究中已呈现出良好的疗效，但同时也带来了⼀些新的问题，即⽤药后胃肠道不良事件较多，从⽽导致很多病⼈依从性差、过程中断。基于这⼀背景，ASCEND-8研究专门针对胃肠道反应来设计不同的⽤药⽅式和⽤药量，研究不同⽤药剂量能否改善胃肠道反应的发⽣率。研究联合了全球18个国家共49个中⼼，⼊组137例患者分三组： 750mg空腹⼝服（前期临床研究的标准剂量）、450mg低脂餐时⼝服、600mg低脂餐时⼝服。研究对⽐三组患者在药代动⼒学、安全性和疗效等⽅⾯的差异，全⾯解答了降低塞瑞替尼剂量是否能改善不良反应，并获得与⼤剂量相同疗效的临床问题。
图1 ASCEND-8研究设计流程图
来源：J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.
⽬前ASCEND-8研究各组间的⾎药浓度与耐受性，以及疗效与安全性等⽅⾯取得了怎样的研究数据？
《肿瘤瞭望》：
《肿瘤瞭望》：⽬前
乔教授：ASCEND-8研究主要有以下3个结果：
1. 塞瑞替尼450mg低脂餐时服⽤与750mg空腹服⽤具有相似的药代动⼒学（PK），需要注意的是使⽤更⼩剂量的450mg时⽤药⽅式不同，即进餐同时服药；
2. 与前期临床试验的标准剂量750mg空腹相⽐，塞瑞替尼450mg随餐服⽤时，患者GI不良反应显著改善；
3. 塞瑞替尼450mg随餐剂量组患者的疗效有进⼀步获益的趋势，⽬前中位PFS尚未达到（25.6个⽉）。
ASCEND-8研究结果显⽰采⽤塞瑞替尼450mg随餐服⽤在安全性等⽅⾯明显优于以前的标准模式，明确告诉我们改善⽤药⽅式、采⽤⼩剂量后毒副作⽤更⼩、患者依从性更⾼，同时还有进⼀步提⾼疗效的趋势。
图2 ASCEND-8研究中药代动⼒学结果
来源：J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.
表1 ASCEND-8研究中GI不良反应结果
来源：J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.
塞瑞替尼是第⼀个上市的2代ALK抑制剂，不仅让我们看到逆转克唑替尼耐药问题的喜悦，同时其研究过
程对其他2代，乃⾄3、4《肿瘤瞭望》：
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼是第⼀个上市的
代药物研发有积极的影响。⽐如ASCEND-8研究对最佳给药⽅案的探索有哪些经验值得分享和借鉴？
乔教授：ASCEND-8研究给我们的重要启⽰是：
研究给我们的重要启⽰是：以往我们认为的有效应该给予患者安全范围内的最⼤剂量（MTD）并⾮⼀贯标准。
具体来说：⾸先，既往认为标准的⽤药剂量、⽤药⽅式可能需要调整，优化剂量可能会带来更少的毒副作⽤，同时并不影响疗效，甚⾄有可能进⼀步提⾼疗效。其次，我更欣赏的是研究者关注患者⾃⾝感受的出发点。ASCEND-8研究就是为解决患者不能耐受毒副反应的临床问题，使患者能在期间⾃我感觉更佳、更愿意接受。⽬前的抗肿瘤主要指标多为缓解率、⽣存率等，实际上即使客观指标较好，患者受副反应困扰，⾃⾝感觉可能并不舒适。因此，我认为这个研究的吸引⼒更在于它的⼈性化，关注到了患者的⾃⾝感受。病⼈的⽣活质量⽆疑也是我们肿瘤医⽣应该去关注、重视的。
专家简介
乔贵宾教授
⼴东省⼈民医院胸外科主任，主任医师
中⼭⼤学肿瘤学博⼠，德国⽯荷州⼤学医学博⼠，博⼠研究⽣导师
⼴东省医疗⾏业协会胸外科管理分会主任委员
⼴东省医学会微创外科分会副主任委员
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胃⾷管反流多学科分会常委
中国医药教育协会胸外科分会常委
中国医师协会内镜分会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
⼴东省医学会胸外科学会常委兼肺癌学组副组长
⼴东省医师协会胸外科分会常委
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⼴东省肿瘤学会常委兼胸部肿瘤学组副组长
⼴东省抗癌学会肺癌专业委员会常委
⼴东省抗癌学会⾷管癌专业委员会常委
⼴东省医院协会肿瘤防治管理分会常务委员兼胸部肿瘤学组副主委
《Journal of Thoracic Disease》、《中国微创外科杂志》、《国际肿瘤学杂志》编委。（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）