Research advance of clinical application of X-ray Flash-RT equipment/Tang Ruo, He Xiaozhong, Zhu Pengfei, Zhang Zhuo, Huang Ziping, Liao Shuqing, Wei Tao, Yang Liu, Shi Jinshui
Institute of Fluid Physics, China Academy of Engineering Physics, Mianyang 621900, China.Corresponding author: [Abstract] The protection effect of flash- radiotherapy (Flash-RT) with super-high dose on normal tissue has obtained wide attention in therapeutic radiology since it was found in 2014 year. The increasing research demand of Flash-RT with super-high dose-rate proposed new challenge for the existing radiotherapy equipment. Based on the demands of FLASH-RT research and clinical application, this review analyzed the proposed new requirement of Flash-RT for equipment, and introduce current scientific facilities with the experimental ability of X-ray FLASH-RT , as well as the situation of the specialized FLASH-RT equipment which were developing. The research of Flash-RT mechanism need the existing equipment with high-energy X-ray source develop toward high power, while the clinical application of Flash-RT demand these transient high-power devices should possess a series of radiotherapy techniques such as multi angle irradiation, conformal radiotherapy and others. Currently, China’s X-ray FLASH-RT research is at the forefront of the world, which is
expected to achieve the first breakthrough of high-end medical equipment in the X-ray Flash RT field.
[Key words] Flash-radiotherapy (Flash-RT); Radiotherapy equipment; X-ray equipment with high power
[摘要] 自2014年发现超高剂量率闪光放射(Flash-RT)对正常组织的保护效应以来，得到了放射学科的广泛关注。超高剂量率Flash-RT的研究需求对现有的放射设备提出了新的挑战。本综述从X射线Flash-RT的研究和临床应用需求出发，分析Flash-RT对设备提出的新需求，介绍目前具备X射线Flash-RT实验能力的科研设施，以及正在开发的专用Flash-RT设备的情况。Flash-RT机制的研究需要现有高能X射线源设备向大功率方向发展，而Flash-RT的临床应用要求这些瞬态大功率装置具备多角度照射、适形放射等放射技术。目前，我国对X射线Flash-RT装置的研究处于世界前列，有望在X射线Flash-RT领域实现高端医疗设备的率先突破。 [关键词] 闪光放射(Flash-RT)；放射设备；大功率X射线设备
引用本文：唐若，何小中，朱鹏飞，等.X射线闪光放射临床应用设备研究进展[J].中国医学装备,2024,21(1):24-28.DOI:10.3969/j.issn.1672-8270.2024.01.005
唐 若 何小中 朱鹏飞 张 卓 黄子平 廖树清 魏 涛 杨 柳 石金水
中国工程物理研究院流体物理研究所 绵阳 621022 通信作者：石金水，Email ：DOI: 10.3969/j.issn.1672-8270.2024.01.005中图分类号：R812 文献标识码：A
X射线闪光放射临床应用设备研究进展
闪光放射(flash-radiotherapy，Flash-RT)是一项非常有潜力的肿瘤方式，但其机制的不清楚导致临床应用研究和装备研制具有很大的不确定性。虽然现在很多Flash-RT机制实验研究以低能电子和光子在开展，但在实际临床应用阶段，最为主要的还是质子、高能电子和高能X射线。欧州、美国、日本等发达国家在常规放射装备上一直处于领先地位，且质子和电子装备本身的成熟度较高，相关研究均以紧凑型、小型化和低成本等工程化目标开展。高能X射线因其能量沉积效率和X射线转化效率等原因，对加速器技术提出了巨大挑战，在全世界范围内尚无成熟的技术。目前，我国在高能X射线Flash-RT 设备研制和机制研究上均处于世界前列，是非常好的自主设备发展机遇。本综述调研、分析并总结国内外相关X射线Flash-RT设备的研制情况，为相关领域的研究工作提供参考。
1 Flash-RT的发展
1.1 放射
放射是利用人工或者天然射线给予肿瘤一个适当的、准确的照射剂量，在确保正常组织较小损伤前提下，尽可能摧毁肿瘤病灶，达到根治或姑息的目的[1-2]。放射作为当前恶性肿瘤的三大手段之一，其技术越来越成熟可靠，在恶性肿瘤的中占比越来越高。放射是一门较年轻的学科，最早可追溯到1895年伦琴发现X射线。早期的放射由于认识不足、技术和设备条件限制，其临床应用发展缓慢[3]。随着临床肿瘤学、放射生物学、放射物理学和放射技术等的建立、发展和完善，放射逐步完善并在临床上得到了大规模的应用。至今，放射已经发展出了
调强、图像引导、立体定向、多次分割等技术，极大提高了正常组织的耐受性和肿瘤组织的照射剂量，放射已经成
为肿瘤的主要手段之一[4]。
Flash-RT效应是指一种超高剂量率射线(≥40 Gy/s)在极短时间(≤0.1 s)内对生物体进行放射，呈现出正常组织放射毒性减小而肿瘤组织的放射敏感性不变的现象[5]。Flash-RT则是利用Flash-RT效应进行肿瘤放射的技术。超高剂量率射线对生物细胞的作用机理研究最早在1959年曾被报道过，体外实验中一直未观察到明显的剂量率差异性，直到2014年的小鼠临床前实验研究，首次确认Flash-RT效应的存在[6-11]。目前，Flash-RT效应得到了广泛关注，国内外相继开展了
电子射线、X射线、质子射线等射线的Flash-RT 效应研究工作。Flash-RT效应是一种实验中发现的新效应，与传统放射理论的预期是不相符的。针对Flash-RT开展的研究工作包括了理论模型、蒙特卡罗模拟、动物实验甚至是临床实验。生物实验是检验Flash-RT效应研究工作的最有效手段之一，而开展实验所需要的实验装置技术瓶颈是限制Flash-RT效应进一步深入研究和后续进入临床应用的关键[7-10]。1.2 Flash-RT 的技术挑战
目前，国内外Flash-RT闪光效应实验研究的射线源主要为低能电子、低能光子和质子，其中低能电子和低能光子适合于小动物和浅表肿瘤的研究[16]。针对临床应用的深部肿瘤，需要更强穿透能力的射线，即高能电子和兆伏(MV)级X射线。常规放射中所采用的MV级X射线源装置基本采用6～18 MeV的电子直线加速器轰击高原子序数(Z)材料(高Z材料)韧致辐射靶来产生连续谱的X射线[17-19]。常规医用电子直线加速器的剂量率约1 cGy/s，与低能X射线研究中所达到的40 Gy/s的平均剂量率差异很大。利用韧致辐射产生X射线的电子加速器，在距靶点1 m处产生的X射线剂量率(D)的计算为公式1：
D=17×IV 2.65(Gy/s) (1)式中I为电子束平均流强(A)；V为电子束出口能量(MeV)。
如果需要实现40 Gy/s的平均剂量率，6 MeV电子加速器需要的电子束流平均功率约122 kW，如此高的电子束流功率对电子加速器技术和X射线转换靶技术都是非常大的挑战[20]。
除X射线源技术的挑战外，常规放射中所采用的多角度照射、适形放射等技术可以极大降低正常组织的损失，在Flash-RT的临床应用中，同样需要针对性地开发相应的放射技术，方能结合Flash-RT效应的优势，实现更好的效果。
基于此，对国内外正在开展X射线Flash-RT实验以及正在设计和开发的相关装置和设备研究进行阐述。
2 X射线闪光放射设备的现状
2.1 设备的发展
X射线放射设备经历了超过100多年的发展，最早采用的是千伏(kV)级的X射线管和X射线机。低能的X射线穿透能力小，只能浅部肿瘤。为了实现深部肿瘤的无创放射，各国先后开发了电子静电加速器、电子感应加速器、人工放射性核素钴60(60Co)和电子直线加速器等兆伏(MV)级X射线源装置[2]。医用直线加速器具备结构简单、成本较低、技术可靠等优点，逐步成为X射线放射的核心设备。从20世纪末期开始，放射设备技术发展都集中在实现适形放射、立体定向放射、调强放射、呼吸门控制等技术上。临床上对X射线源的要求不高，相应的射线源技术发展较为缓慢。
Bourhis等[10]报道，临床前小鼠实验结果重新唤醒了国内外对超高剂量率射线肿瘤的兴趣。X射线穿透能力强，但是由于韧致辐射产额等问题实现超高剂量率的技术难度远远高于电子、质子等射线装备。常规X 射线放射装备的源皮距离(source skin distance，SSD)为100 cm时平均剂量率约为0.01 Gy/s，相比于40 Gy/s的剂量率低4 000倍，而用于Flash-RT效应的研究工作还需要更高的平均剂量率。目前，国内外已有的X射线Flash-RT效应的实验研究都是在大型同步辐射装置和大功率电子加速器实验室装置上开展。2.2 同步辐射光源
同步辐射光源装置是一种大型的科研装置，电子束能量高达千兆电子伏(GeV)，其造价、占地和运行维护队伍都十分巨大，大部分医院都无力承担其建设和运行费用。相比于常规医疗装备中的宽能谱射线，同步辐射装置引出的X射线单能性好，但能量偏低，仅为百余个千电子伏(keV)且射野较小，只适合一些浅表肿瘤。目前，公开报道的可以进行闪疗效应研究的同步辐射装置包括欧洲同步辐射装置(European synchrotron radiation facility，ESRF)和澳大利亚同步辐射装置。该装置上的ID17生物化学束线能够提供的准单能同步辐射光平均剂量率介于8 000～16 000 Gy/s，但射束尺寸限制在1～3 mm高和40 mm宽度，且必须扫描靶以获得均匀覆盖[21]。澳大利亚同步辐射装置中有一个专用的成像和医学束线(imaging and medical beamline，IMBL)，其用于成像和的X射线典型能量区间为60～500 keV，可实现平均剂量率700 Gy/s，相当于在水中2 cm深度，0.5～2 mm高，30 mm宽的照射场[22]。
2.3 轫致辐射光源
大功率电子加速器产生的X射线和(或)伽马射线
与常规放射常用的加速器类似，都是以低能散的电子轰击高Z材料形成韧致辐射来产生宽能谱的X射线。常规医用直
线加速器放射装置的平均剂量率约0.1Gy/s，电子能量以6～12MeV居多，而Flash-RT所需的超高剂量率要求电子加速器的平均束流功率至少达到约40kW才具有一定的临床可行性。基于大功率电子加速器的X射线Flash-RT实验研究的装置目前都处于实验室研究阶段，且公开报道的研究单位以国内为主，国外研究团队则主要以高能电子和质子射线来研究深部肿瘤。中国工程物理研究院应用电子学研究所在国内首先公开报道[23]了X射线Flash-RT实验研究结果。该装置采用了一台THz自由电子激光装置的超导加速器装置，结合3mm厚度的钨金属作为电子-光子转换靶，并采用重金属锥形孔准直器，10cm处平均剂量率为750Gy/s的X射线辐射场，用于开展Flash-RT研究[23]。清华大学工程物理系团队采用常温直线加速器方案设计并建造了一个峰值功率为4.3MW，平均功率为43kW的10MeV加速器装置，80cm处平均剂量率约为40Gy/s。中国工程物理研究院流体物理研究所研制了一个基于大功率花瓣加速器的Flash-RT实验装置平台，可以从多个出口实现6、7、8、9MeV多能量点Flash-RT实验研究，该装置的最大束流平均功率为50kW，12cm处平均剂量率为600Gy/s。大功率电子加速器装置目前所采用的3种技术路线各有优劣，基于超导加速器的装置建造、维护成本较高，基于常温直线加速器的装置平均束流功率很难继续提升，而基于花瓣加速器的装置从建造维护成本和功率指标提高上都具有一定的优势(花瓣加速器最高平均功率记录为700kW)，从当前阶段来看具有一定的优势。基于花瓣加速器装置的布局见图1。一种超高剂量率短脉冲的X射线源装置，当前主要用于武器物理实验中的爆轰过程成像，不同装置的出光时间在数十纳秒(ns)到1千余纳秒(ns)范围内，且瞬时100cm处剂量率＞107Gy/s。目前，在实验室下的直线感应加速器装置建设和维护成本高，且单次出光总剂量＜10Gy，距离实现Flash-RT效应的实验研究还有一定的差距[24]。
3 X射线Flash-RT设备的未来发展
Flash-RT效应带来的肿瘤抑制效果和正常组织的保护效果在临床应用中具有十分巨大的价值。当前X射线Flash-RT效应实验主要受制于相应的装置不足且不成熟，从而促进了各类型电子加速器装置的攻关。单独的Flash-RT效应所带来的优势不足替代现有的常规放射技术，Flash-RT效应的临床应用必须要结合常规放射中例如多射野照、靶区适形等技术，从而实现放射方式的新发展。基于实验研究的迫切需求和临床应用的广阔前景，国内外纷纷开展了未来Flash-RT装置的设计和研发工作，比较有代表性的技术路线有3种。
3.1 常温直线加速器路线
单个常温直线加速器的功率上限有限，且难以实现多射野照射，需要采用多个加速器准同时出束的Flash-RT装置方案，其中的典型代表为美国斯坦福大学直线加速器中心(Stanford Linear Accelerator Center，SLAC)和印第安纳大学联合开发的多方向高能扫描电子放射(pluridirectional high-energy agile scanning electronic radiotherapy，PHASER)装置[25]。该装置有16个环绕分布的电子加速器，单个加速器可实现10MeV，15kW功率的电子束流，进而打靶产生16个非共面的X射线源，实现多角度的照射。该平台中还可以实现电子束的快速扫描，进而实现Flash-RT和调强放射相结合。PHASER装置中还集成了全环式诊断的CT探测器，可以实现图像引导的放射。PHASER平台是一种全新的Flash-RT装置设计，国内清华大学等单位正在开展路线相似而技术不同常温直线电子加速器的Flash-RT装置设计和研发。PHASER装置[25]见图2。
3.2 直线感应加速器
现有的直线感应加速器在总剂量、设备体积和成本上与放射应用还有一定的差距，美国劳伦斯利佛莫尔国家实验室(Lawrence Livermore National Laboratory，LLNL)提出了一种重频直线感应加速器的Flash-RT装置设计。该装置采用10kHz重频的高梯度直线感应加速器，在3.2m的加速器距离下可获得16 MeV能量的电子束，100cm处平均剂量率达98.9Gy/s这
图1 基于花瓣加速器的闪疗实验装置Flash-RT射线源的研究还有一种极具潜力的电子加速器装置—直线感应加速器。直线感应加速器是
图2多方向高能扫描电子放射装置
(引自文献[25])
图3 多角度直线感应加速器闪疗装置
(引自文献[24])
种紧凑型的直线感应加速器可以环绕分布，实现4个角度的多射野照射。直线感应加速器技术难度大，基本上只有中国、美国、英国、俄罗斯等大国掌握了该项技术。直线感应加速器的突出特点是瞬时剂量率高，可能在Flash-RT中具有很大的应用潜力。目前，中国工程物理研究院流体物理研究所正在开展基于重频直线感应加速器的Flash-RT装置的设计与研发。多角度直线感应加速器Flash-RT装置[24]见图3。
3.3 花瓣加速器
花瓣加速器是一种高效率、大功率的电子加速器，在Flash-RT应用中的显著特点是：低瞬时剂量率，高平均剂量率。相比于常温直线加速器，一个大功率花瓣加速器可以实现多个常温直线加速器的平均功率之和。相比于直线感应加速器，花瓣加速器的成本、维护难度都小很多。花瓣加速器是一种从成本、技术成熟度、关键指标都比较合适的用于Flash-RT 实验研究的装置。花瓣加速器的典型方案是中国工程物理研究院流体物理研究所设计的一种基于大功率花瓣加速器的多角度Flash-RT实验平台，该平台的主加速器是一个10 MeV、平均功率达100 kW的花瓣加速器，可以实现10个角度闪光
照射，80 cm处平均剂量率为100 Gy/s。
4 总结与展望
放射是随着人们对放射生物效应研究的逐渐深入和相关设备技术的逐步发展而渐渐发展起来。Flash-RT效应的出现，是现有的放射理论体系无法完全解释的，颠覆了人们对放射的很多认知。Flash-RT效应的放射生物学机制研究有可能对放射的临床应用带来颠覆性的价值，造福全人类。欧美等发达国家在高端核医疗装备研制和临床应用上相比我国多了数十年的技术积累，现有的国产技术设备大多以学习和仿制为主，市场份额与欧美等发达国家的企业差距很大。Flash-RT这种具有挑战性质的新机制使国内外的相关研究重新处于同一起跑线，是国内追赶欧美等发达国家的一个最佳契机。
Flash-RT机制的研究要求现有高能X射线源设备朝着大功率方向发展，而Flash-RT的临床应用要求这些瞬态大功率装置还需要具备多角度照射、适形放射等放射技术。未来，随着不同技术路线设备的逐步成熟，X射线Flash-RT效应的生物学机制研究工作必将取得突破性进展，进而指导临床应用设备的研发，实现Flash-RT实验研究和装置技术发展的迭代循环，进而成功实现Flash-RT技术的临床应用。
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