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基于SEER数据库的炎性乳腺癌生存预测风险模型的建立与验证
黄雅静1,吴 昊2,陈 彦1,李兴睿1
Establishmentandvalidationofanomogramtopredictcancer-specificsurvivalforpa tientswithinflammatorybreastcancerbasedonSEERdatabase
HUANGYajing1,WUHao2,CHENYan1,LIXingrui
11
DepartmentofThyroidandBreastSurgery;2DepartmentofGeneralSurgery,TongjiHospitalofTongjiMedicalCollege,HuazhongUniver
sityofScienceandTechnology,HubeiWuhan430030,China.
【Abstract】 Objective:Toestablishariskmodeltopredictinflammatorybreastcancer(IBC)survival.Methods:ThecasesdiagnosedasIBCfrom2010to2015werescreenedusingSurveillance,EpidemiologyandEndResults(SEER)database.UnivariateandLogisticmultivariateregressionanalysiswereperformedtoidentifytheindependentriskfactorsrelatedtoIBCsurvivalandfurtherestablishanomogramtopredict1-,3-,and5-yearcancer-specif icsurvival(CSS)ofIBCpatients.Harrell'sC-indexandcalibrationcurvewereusedtovalidatethenomogram.Re sults:Atotalof2754IBCcasesthatmettheinclusioncriteriawerescreenedout,and1933caseswererandomlyse lectedasthetrainingsetand821caseswereselectedasvalidationset.Univariateandmultivariateanalysesshowedthatage,race,histologicalgrade,Nstage,Mstage,breastsubtype,surgery,radiotherapyandchemotherapywerein
de pendentriskfactorssignificantlyassociatedCSS.TheinternallyandexternallyvalidatedHarrell'sC-indexeswere0.731(95%CI:0.714~0.749)and0.752(95%CI:0.777~0.727).Thecalibrationcurveshowedthattheprediction
【收稿日期】 2020-10-23【修回日期】 2020-12-08
【基金项目】 湖北省科技计划项目(编号:2019CFB662)
【作者单位】 1华中科技大学同济医学院附属同济医院甲状腺乳腺外科;2普通外科,湖北 武汉 430030
【作者简介】 黄雅静(1991—),女,新疆乌鲁木齐人,在读博士,主要从事甲状腺乳腺外科研究。E-mail:d201881672@hust.edu.cn
【通讯作者】 李兴睿(1973—),男,湖北人,主任医师,教授,博士生导师,主要从事甲状腺乳腺外科研究。E-mail:lixingrui@tjh.timu.edu.cn
·
3201·现代肿瘤医学 2022年03月 第30卷第06期 MODERNONCOLOGY,Mar.2022,VOL 30,No 06
fitswellforthe1-,3-,and5-yearCSS.Conclusion:Age,race,histologicalgrade,Nstage,Mstage,breastsub type,surgery,radiotherapyandchemotherapyareindependentriskfactorsaffectingthesurvivalofIBCpatients.ThenomogramconstructedbasedontheriskfactorscanbetterevaluatethesurvivalofIBCpatientsindividually.
【Keywords】inflammatorybreastcancer,prognosis,SEER,nomogram
ModernOncology2022,30(06):1023-1027
【摘要】 目的:建立可预测炎性乳腺癌(inflammatorybreastcancer,IBC)生存情况的风险模型。方法:利用监测、流行病学和结果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库,筛选2010年至2015年诊断为IBC的病例,通过单因素和Logistic多因素回归分析,明确与生存相关的独立危险因素,构建预测IBC患者1年、3年和5年肿瘤特异性生存(cancer-specificsurvival,CSS)率的列线图,并用Harrell's一致性指数(C-in dex)和预测模型校准曲线对该模型进行验证,评估预测效能。结果:共筛选出2754例符合纳入标准的IB
C病例,随机分出1933例作为训练组,821例作为验证组。通过单因素和多因素分析显示年龄、种族、肿瘤组织学分级、N分期、M分期、分子分型、手术、放疗和化疗是与病人CSS显著相关的独立危险因素。利用上述预后相关因素建立列线图模型,内部验证C-index是0.731(95%CI:0.714~0.749),外部验证是0.752(95%CI:0.777~0.727),校准曲线显示预测情况与实际观察情况拟合良好。结论:年龄、种族、肿瘤组织学分级、N分期、M分期、分子分型、手术、放疗和化疗是影响IBC病人生存的独立危险因素,以此建立的列线图预测模型能较好地评估病人生存情况。
【关键词】炎性乳腺癌;预后;SEER;列线图
【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2022.06.014
【文章编号】1672-4992-(2022)06-1023-05
炎性乳腺癌(inflammatorybreastcancer,IBC)是一种罕见
且具有较高侵袭性的特殊类型乳腺癌[1],其发病率占全部乳腺癌的1%~5%[2],死亡率却高达10%[3]。IBC呈现特殊的临床表现:橘皮样皮肤改变,弥漫性红斑,红肿面积一般占单侧乳房的1/3以上,无局限性肿块,全身炎症反应不明显[4]。55%~85%的IBC患者初诊时已存在淋巴结转移[5],约30%患者首诊时即为Ⅳ期[6]。在TNM分期中,IBC属于T
4d
sidselrasmussen类[7]。通过多学科的辅助,IBC的预后有所改善,但是5年生存率仍不足50%[8]。由于发病率较低,与预后相关的危险因素报道多是小组研究,证据力度不足。本研究利用美国癌症中心“监测、流行病学和结果”(Surveillance,Epi demiologyandEndResults,SEER)数据库提供的足量样本,统计分析来自多中心的IBC临床数据,探讨影响IBC预后的因素,并构建预测模型,综合评估患者的个体生存情况,以便帮助临床医生准确识别高危患者和制定个性化方案。
1 资料与方法
1.1 资料来源
利用SEER Stat软件(8.3.8版本)提取2010年至2015年间诊断为非转移性IBC的患者临床数据。通过第7版
AJCC的T分期为T
4d
和组织学类型(ICD-O-3)范围是8500-8549来确定IBC的诊断。关于人类表皮生长因子受体2(h
umanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER-2)的信息是在2010年后才被数据库记录,因此只将2010年以后诊断为IBC的患者纳入本研究。
1.2 病例筛选
纳入标准:①诊断时间是2010年至2015年;②病理确诊为IBC,并且是第一原发肿瘤;③临床资料完整,包括种族、诊断年龄、肿瘤组织学分级、N分期、M分期、分子分型、手术、化疗、放疗、生存时间;④确诊时年龄≥20岁的女性患者。排除标准:①患者预后资料不完整;②临床资料不完整;③从确诊时计算,存活不到1个月的患者;④患者术后3个月内死亡;⑤患者不止患有一种恶性肿瘤。通过随机抽样方式,将符合标准的患者随机分配到训练组和验证组。在种族信息中,“Other”代表美洲印第安人/阿拉斯加土著或亚洲/太平洋岛民。肿瘤特异性生存(cancer-specificsurvival,CSS)时间指的是从患者诊断为IBC开始到最后一次随访日期或未到随访截止日期,但死于IBC的这段时间。本研究中的数据通过签署SEER数据研究协议获取访问权限,因此不需要伦理委员会的批准。
1.3 预测模型的构建过程与验证
1.3.1 分析各临床参数与预后的相关性 使用SPSS软件将病例随机分为训练组和验证组,在训练组中,利用Log-rank检验进行单因素分析,初步筛选出与预后相关的临床参数。
1.3.2 筛选IBC独立预后因素并建立列线图 经单因素分析后将P<0.05的变量纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析,得出影响IBC预后的独立危险因素,并以此构建列线图。将每个变量对应的分值相加得出的总分值来预测IBC患者1年、3年及5年的CSS。
1.3.3 预测模型的验证 利用Harrell's一致性指数(C-in dex)评价预测效果,C-index越大预测的准确性越好。使用校准曲线进一步对预测模型进行内部和外部验证。校准曲线中预测情况与实际情况越贴合,说明该模型预测效能越高。1.4 统计学分析
应用SPSS25.0进行统计分析,采用卡方检验比较两组患者的临床病理特征。利用Kaplan-Meier法分析上述两组的生存情况。Log-rank检验进行单因素预后分析,以P<0.05认为差异有统计学意义,Cox比例风险回归模型进行多因素分析。利用R3.5.1软件中的rms包(http://www.r-project.org/)绘制列线图。
2 结果
2.1 病例临床特征
在2010年至2015年间,从SEER数据库中共提取4138例诊断为IBC的病例,其中符合标准的有2754例。将符合
·
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·黄雅静,等 基于SEER数据库的炎性乳腺癌生存预测风险模型的建立与验证
标准的病例随机分为训练组(n=1933例)和验证组(n=821例),两组之间的临床特征无显著差异性,具体见表1。
表1 训练组和验证组的临床特征 n(%)
Tab.1 Clinicalcharacteristicsoftrainingandvalidationsets n(%)
CharacteristicsTrainingset
(n=1933)
Validationset
(n=821)
χ2P
Age(years)0.490.783 ≤591179(61.0)490(59.7)
60~74555(28.7)241(29.4)
≥75199(10.3)90(11.0)
Race3.0130.222 White1485(76.8)612(74.5)
Black310(16.0)135(16.4)
Other138(7.1)74(9.0)
Histologicalgrade2.4740.48
Ⅰ50(2.6)23(2.8)
Ⅱ583(30.2)249(30.3)
Ⅲ1269(65.6)542(66.0)
Ⅳ31(1.6)7(0.9)
Nstage4.210.24
N0208(10.8)104(12.7)
N1911(47.1)389(47.4)
N2367(19.0)162(19.7)
N3447(23.1)166(20.2)
Mstage0.3630.547 M01253(64.8)542(66.0)
M1680(35.2)279(34.0)
Subtype1.2690.736 LuminalA770(39.8)332(40.4)
LuminalB371(19.2)168(20.5)
HER-2enriched341(17.6)133(16.2)
Triplenegative451(23.3)188(22.9)
Surgery2.1920.139 No/unknown599(31.0)278(33.9)
Yes1334(69.0)543(66.1)
Radiotherapy0.9450.331 No/unknown978(50.6)432(52.6)
Yes955(49.4)389(47.4)
Chemotherapy0.0720.789 No/unknown261(13.5)114(13.9)
Yes1672(86.5)707(86.1)
2.2 训练组和验证组的生存分析
在训练组中,IBC患者的中位CSS时间为56(95%CI:50~62)个月,1年、3年和5年的CSS率分
别为84.0%、60.3%和48.2%。随访期间,785例患者死于IBC。训练组和验证组的CSS情况无显著差异(图1)。
2.3 训练组中独立预后因素的筛选和列线图的构建在训练组中,通过单因素分析发现年龄、种族、肿瘤组织学分级、N分期、M分期、分子分型、手术、放疗和化疗与患者的CSS相关(P=0.001或<0.001)。将其全部纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析,结果显示上述9个因素仍是影响IBC患者CSS的独立危险因素,具体见表2。利用上述独立危险因素构建预测IBC患者1年、3年和5年CSS率的列线图,具体见图2。列线图显示三阴型分子亚型对预后影响最大,其次是肿瘤组织学分级、M分期、化疗、放疗、种族、手术、N分期和年龄。将上述每个变量的分数相加,可以
计算出患者的个体生存概率。
图1 训练组和验证组的CSS曲线
Fig.1 Kaplan-MeierCSScurveofpatientswithIBCinthetrainingandvalidationsets
表2 单因素、多因素Cox回归分析影响IBC患者预后的因素
Tab.2 UnivariateandmultivariateanalysisofriskfactorsforCSSofIBCpatients
Characteristics
Univariateanalysis
HR(95%CI)P
Multivariateanalysis
HR(95%CI)P
Age(years)<0.001<0.001 ≤5911
60~741.513(1.235~1.855)1.429(1.135~1.800)
≥752.341(1.722~3.182)1.786(1.243~2.568)
Race<0.001<0.001 White11
Black1.949(1.520~2.500)1.596(1.204~2.114)
Other0.585(0.396~0.864)0.596(0.388~0.916)
Histologicalgrade<0.001<0.001 Ⅰ11
Ⅱ1.424(0.761~2.668)1.472(0.716~3.029)
Ⅲ2.146(1.161~3.969)2.234(1.093~4.567)
Ⅳ2.187(0.864~5.536)1.923(0.649~5.699)
Nstage0.0010.002
N011
N10.960(0.707~1.303)0.967(0.685~1.366)
N21.174(0.833~1.656)1.410(0.953~2.086)
N31.501(1.077~2.092)1.527(1.046~2.229)
Mstage<0.001<0.001 M011
M13.054(2.517~3.707)2.338(1.843~2.967)
Subtype<0.001<0.001 LuminalA11
LuminalB0.596(0.458~0.774)0.633(0.473~0.847)
HER-2
enriched
0.729(0.560~0.950)0.830(0.616~1.119)
Triplenegative2.436(1.916~3.097)2.993(2.271~3.944)
Surgery<0.0010.002
No/unknown11
Yes0.326(0.267~0.399)0.644(0.485~0.856)
Radiotherapy<0.001<0.001 No/unknown11
Yes0.334(0.277~0.403)0.578(0.448~0.744)
Chemotherapy<0.001<0.001 No/unknown11
Yes0.340(0.258~0.448)0.536(0.384~0.747)
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现代肿瘤医学 2022年03月 第30卷第06期 MODERNONCOLOGY,Mar.2022,VOL 30,No 06
图2 预测IBC患者1年、3年和5年CSS率的列线图
Fig.2 Nomogramtopredict1-,3-,and5-yearCSSrateofIBCpatients
2.4 预测模型的验证
列线图中内部验证C-index是0.731(95%CI:0.714~0.749),外部验证是0.752(95%CI:0.777~0.727),表明该预测模型准确性较高;校准曲线显示预测情况与实际观察情况拟合良好,说明该模型有较高的预测效能,具体见图3
。
图3 列线图对训练组(A-C)和验证组(D-F)1年、3年和5年CSS率预测情况的校正曲线
Fig.3 Calibrationplotsofthenomogramfor1-,3-,and5-yearCSSpredictioninthetrainingset(A-C),and1-,3-,and5-yearCSSpredictioninthevalidationset(D-F)
3 讨论
IBC是一种罕见但具有较高侵袭性的恶性肿瘤,与其他
类型的乳腺癌相比,病情进展快,预后差[1]。由于样本量少,
模式多样化,目前IBC无明确的反应标准,也无最
佳方案和预后评估标准。SEER数据库的一大优势就在
于可获得大样本量的临床数据,尤其对于罕见病例的研究帮
助极大。本研究基于SEER数据库,共纳入了2754例IBC
患者,极大地提高了研究结果的准确性和说服力。通过单因
素和多因素分析,确立了9个与预后相关的独立危险因素:
诊断年龄、种族、肿瘤组织学分级、N分期、M分期、分子分
型、手术、放疗和化疗,以此构建的列线图预测模型,可综合
评估每一位患者的预后,通过内部和外部验证,显示该列线
图具有较高的预测效能。
1950年之前,IBC主要以手术为主,接受单纯乳房
切除术的患者中位生存期是19个月,没有一例患者存活超
过5年[9]。之后选择局部放射,显示5年无复发生存率
是17%,总生存率是28%,联合手术和放射可以提高
OS[10]。随后全身化疗的加入表现出生存益处[11]。因此在
2008年召开的关于IBC的第一次国际会议上提出建立包括
手术、化疗、放疗在内的三模式原则[12]。近年来,随着
靶向、免疫的飞速发展,针对IBC的三模式转
变为多学科综合模式,相比之前显著提高了生存率,可
有效控制疾病的局部进展,但长期预后仍不乐观,5年生存率
只有30%~40%[8]。新辅助化疗虽然可使原发病灶和区域
淋巴结降期,并且IBC患者的病理完全缓解(pCR)率高于非
IBC患者,但总体生存率提高不明显[13],因此多学科系统疗·
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·黄雅静,等 基于SEER数据库的炎性乳腺癌生存预测风险模型的建立与验证
法仍需进一步改善。本研究中,化疗、放疗和手术均可独立预测生存情况,1年,3年和5年的CSS率分别是84.0%、60.3%和48.2%,与既往研究结果一致。此外,本研究主要采用CSS评估患者预后而非总生存时间,能够更准确地预测关于IBC的特异生存情况,排除其他因素的潜在影响。
由于乳腺癌是一类具有高度异质性的疾病,分子水平的多样性导致即使在年龄、病理类型和组织学分级完全一致的患者使用相同的方案后,CSS仍存在差异。本研究在纳入临床病理特征时,将分子分型作为一个整体变量进行评估,而不单独评估其中某个分子指标对预后的影响,从而使预测更加准确和全面。本研究显示肿瘤的分子分型与CSS有很强的相关性,影响力最大。既往研究表明炎性乳腺癌中三阴型的比例高于非炎性乳腺癌[13-14],本研究中约23.3%的IBC病例是三阴型,与报道基本一致。因此三阴型乳腺癌比例偏高在影响IBC化疗效果的同时也是其预后较差的原因之一。其次该列线图显示肿瘤的组织学分级与CSS也有很强的相关性。在训练组中,65.6%的IBC患者表现为Ⅲ级,极少数患者表现Ⅰ级。说明IBC患者的肿瘤组织学分级普遍偏高,这可能也是其更具侵袭性,患者生存率较低的原因之一。
病理研究显示约70%的IBC患者在真皮淋巴管内可见癌栓[15],因而N分期、M分期也是影响CSS的重要因素,本研究中47.1%的患者在初诊时淋巴结就表现为N
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状态,35.2%的患者在确诊时已出现远处转移。TNM分期系统虽然是预测癌症患者预后的常用方法,然而,研究显示即使是处于相同TNM阶段的IBC和非IBC患者,也存在较大的生存差异[16-17]。所以相比TNM分期,列线图可以根据不同疾病的不同临床特征,纳入不同的独立危险因素,综合评估各个因素对预后的影响,因而在预测生存率方面更准确。
本研究也存在一些局限性。SEER数据库没有提供关于全身的详细信息,例如IBC患者的化疗方案,是否存在新辅助化疗/新辅助放疗,HER-2阳性患者是否接受靶向,激素受体阳性患者是否接受内分泌等,有限的多学科综合的信息限制了我们对与详细信息相关的更多预后因素的识别。同时还需要前瞻性研究来进一步验证上述数据的可靠性。
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现代肿瘤医学 2022年03月 第30卷第06期 MODERNONCOLOGY,Mar.2022,VOL 30,No 06
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