四川大学学报（医学版）2021，52 (2 ) : 326-333
J Sichuan Univ ( Med Sci) doi: 10.12182/20210360203
卡介苗对比表柔比星膀胱内灌注非肌层浸润性
吃什么对胃有好处膀胱癌的随机对照研究+
杨为潇，邵彦翔，胡旭，熊三钞，刘洋，李响&
四川大学华西医院泌尿外科/泌尿外科研究所（成都610041)
【摘要】目的探索非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者膀胱灌注的最佳方案，并探讨影响灌注后肿瘤复发 的临床病理因素3评估现有NMIBC预后预测模型在我院NM1BC人中的使用价值。方法自2016年起，将在本院行经 尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)后确诊为中高危NMIBC的患者纳入研究。将患者随机分为卡介苗(BCG)19次、15次组及 表柔比星(EPI，18次)组，入组人数比例为2 : 2 : 1，进行膀胱灌注。记录灌注前、中、后患者临床病理资料，采用 无复发生存为终点指标，绘制生存曲线，评估比较上述3种方案的效果，并对病理及临床资料进行分析，探索各项因素 与灌注后肿瘤复发的关系。采用一致性指数(c-index)评估西班牙泌尿肿瘤研究组(CUETO)预后预测模型及欧洲肿 瘤研究及组织(EORTC)预后预测模型对患者的预测准确性。结果本研究共纳人93例NMIBC患者(BCG19组
35例，BCG15组37例,EPI组21例），中位随访时间33.46个月。其中22例患者肿瘤复发，8例患者出现肿瘤进展。生存曲线示，BCG组无复发生存优于EPI组(P=0.002)，而BCG19和BCG15两组间的无复发生存的差异无统计学意义。虽然BCG组的并 发症发生率高于EPI组患者(84.7% vs.但均未出现3〜5级并发症。CUETO模型及EORTC模型的c-index高于单纯根据肿瘤T分期、核分级或EAU风险分层预测，且在BCG组中的oindex较在整体患者中更高。结论在本研究人中，BCG膀胱灌注的膀胱癌复发率较EPI膀胱灌注低。CUETO模型及EORTC模型更适合对BCG膀胱灌 注的患者而非对整体患者进行预测。
【关键词】膀胱癌 卡介苗 表柔比星 膀胱灌注 复发 预后 预测模型
A Randomized Controlled Study of Intravesical Instillation Therapy of Bacillus Calmette-Guerin vs. Epirubicinin
Treating Non-muscular Invasive Bladder Cancer YANG Wei-xiaot SHAO Yan-xiang, HU Xu, XIONG San-chao, LIU Yang, LI Xiang^. Department of Urology, Institute of Urology, West China Hospital Sichuan University, Chengdu 610041, China
A Correspondingauthor,E-mail:******************
【Abstract】Objective To explore the best treatment plan of intravesical instillation for patients with non- muscular invasive bladder cancer (NMIBC), to explore recurrence-related clinicopathological factors after intravesical instillation, and to evaluate the value of the prognosis and prediction models currently used for NMIBC patients.
Methods Starting from 2016, patients who underwent transurethral resection of bladder tumor (TURBT) in our hospital and who received post-surgery diagnosis of having intermediate or high risks for NMIBC were enrolled in the study. They were randomly assigned to different group sat a ratio of 2 ：2 ：1for receiving intravesical instillation therapy of Bacillus Calmette-Guerin (BCG) for 19 times, BCG for 15 times, and epirubicin (EPI) for 18 times. The clinicopathological data of the patients were recorded before, during and after instillation therapy, and survival curves were drawn to evaluate the effects of the three regimens, using recurrence-free survival as the endpoint. Clinicopathological data were analyzed to study the associations between various factors and post-instillation recurrence. The consistency index (c-index) was used to evaluate the predictive accuracy of the scoring model of the Spanish Urological Club for Oncological Treatment (CUETO) and the risk tables of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Results A total of 93 NMIBC patients (35 in the 19-time BCG group, 37 in the 15-time BCG group, and 21 in the EPI
group) were included, with a median follow-up time of 33.46 months. Twenty-two patients experienced tumor recurrence and eight, tumor progression. The survival curve showed that the BCG group had better recurrence-free survival than the EPI group (P=0.002), while the difference in recurrence-free survival between 19-time BCG and 15-time BCG groups was not statistically significant. Higher general complication rate was seen in the BCG groups compared with the EPI group
(84.7% vs. 61.9%, P=0.022), but there was no grade 3-5 adverse events in any group. The c-index of CUETO scoring
model and EORTC risk tables was higher than that of the prediction based solely on T stage, nuclear grade, or EAU risk stratification. In addition, the c-index in the BCG group was higher than that in the whole cohort. Conclusion Among *
*国家自然科学基金项目（No. 81672552)和四川大学华西医院学科卓越发展13.5工程项目(No. ZY2016104)资助
△通信作者.E-mail:******************
第2期杨为潇等：卡介苗对比表柔比星膀胱内灌注非肌层浸润性膀胱癌的随机对照研宄327
the subjects of this study, the recurrence rate of bladder cancer in the intravesical BCG instillation groups was lower than that of the epirubicin group. EORTC risk tables and CUETO scoring model exhibited higher predictive accuracies in BCG-treated patients than its performance for the whole NMIBC cohort.
【Keywords】Bladder cancer Bacillus Calmette-Guerin Epirubicin Intravesical instillation Recurrence Prognosis Predictive model
膀胱癌是泌尿外科最常见的肿瘤之一，世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第十一位i n。我国膀胱癌发 病率低于西方发达国家，但我国膀胱癌的发病率和死亡 率近十年来呈现上升趋势，加强我国膀胱癌防治，控制膀 胱癌发病和死亡水平，已成为我国恶性肿瘤防控工作的 重要任务m。
膀胱癌患者中，大约75%为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC:Ta或T，期）|3]。目前经尿道膀胱肿瘤电切术 (TURBT)为NMIBC的主要手段，单纯的TURBT术后 有高达70%的患者会出现肿瘤复发，10% ~ 20%的患者可 能会进展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)141。术后膀胱内灌 注，可以降低肿瘤复发及进展的风险，改善患者预 后。目前，欧洲泌尿外科协会及美国泌尿外科学会均推 荐卡介苗(BCG)作为中/高危NMIBC术后膀胱灌注的首 选药物[561。数项研究显示：针对白种人中高危NMIBC患 者，相比单纯TURBT以及TURBT后使用化学药物膀胱灌 注，TURBT术后使用BCG灌注在预防肿瘤
复发 及进展方面都有显著的优越性|7_81。然而，在既往的临床 试验中，由于较高的并发症发生率,BCG膀胱灌注在 中国膀胱癌患者中的使用受到限制，且尚未得出最佳的 灌注方案。此外，即使术后规律膀胱灌注BCG, 患者的膀胱癌复发率仍达到了32.6%，进展率达13.4%191。本研究进行了一项随机对照试验，以评估不同方案的 BCG及表柔比星(EPI)膀胱灌注的疗效和安全性；同时还评价了不同预后模型在本组患者的预测价值，以及 影响NMIBC预后的各项临床病理因素。
1对象与方法
1.1研究对象
对象来源于四川大学华西医院进行的一项前瞻性、随机、对照、非盲性研究。自2016年起，临床诊断考虑为 NMIBC，且无术中膀胱穿孔、术后严重血尿等灌注禁忌 症的患者，TURBT术后24 h内膀胱灌注EPI50 mg，根据手 术发现及术后病理报告，最终被确诊为中/高危NMIBC的 患者，纳人本研究。本研究由国家药品监督管理局药品 审评中心（注册号为：CTR20150840)和四川大学华西医 院临床试验伦理分委员会批准〔2015年临床试验(上市）审(19)号〕，并全程监督3
纳人标准:①年龄20 ~ 75岁；②膀胱镜下肉眼可见肿 瘤完全切除;③根据欧洲泌尿外科学会(EAU)指南NMIBC 风险分层151，经病理检查证实为中/高危NMIBC。
排除标准:①美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分大于1分;②活动 性或正在接受抗结核的患者;③免疫缺陷或 接受免疫抑制的患者;④严重并发症(如严重心脑血 管疾病）或存在其他类型癌症的患者；⑤既往诊断为MIBC的患者;⑥在前4周内接受过可能影响研究结果的 (如化疗、放疗或免疫）的患者;⑦术中及术后 出现严重并发症的患者(如膀胱穿孔、术后严重血尿、膀 胱刺激等）;⑧因怀孕、严重残疾、严重心理问题等原因 不适合接受或不能参加试验的患者。
1.2方案及分组
术后患者随机分为3种灌注方案组〔BCG 19次 (BCG19)组、BCG 15次（BCG15)组和EPI组〕，术后 14 d内，以掷硬币随机化的方法，按照2 : 2 : 1的比例进行 分组(DAS for IWRS version5.0, BioVoice&BioGuider，Beijing,China)。灌注自术后2周开始，持续约1年。分组方案如下:①BCG19组：诱导期BCG120 mg每周 灌注1次，连续6次，后每两周灌注1次，连续3次；维持期每 月灌注1次，共10次;②BCG15组：诱导期BCG120 mg每周 灌注1次，连续6次；维持期术后第3、6、12个月每月前3周 每周灌注1次，共9次;③EPI组:EPI50 mg每周灌注1次，共 8次；后每月灌注1次，共10次。
1.3数据收集
收集记录的临床变量包括：性别、年龄和吸烟史。根 据手术记录及术后病理报告(所有病理报告由我院病理 科出具)收集患者肿瘤大小、位置、数量以及肿瘤T分期 (8th American Joint Committee on Cancer TNM classification system V1。1，核分级(Grade,2004 World Health Organization grading system)，是否存在原位癌(carcinoma i« s:_fw,CIS)。
1.4随访及终点指标
对于中危患者，手术后3个月和6个月进行膀胱镜检 查，然后每半年检查1次，直到术后第5年。对于高危患 者，术后2年内每3个月进行1次膀胱镜检查，然后每半年 检査1次，直到术后5年。每次灌注前进行尿液常规检查。对患者进行随访，直到患者肿瘤复发或进展。每次随访
328四川大学学报(医学版)第52卷
时按照不良事件通用术语标准4.0〔Common terminology criteria for adverse events(CTCAE)version4.0〕记录不良反应。
肿瘤风险分层(中危、高危)定义参照EAU指南|51。肿 瘤复发的定义为患者TURBT术后再次发现膀胱肿瘤；肿 瘤进展的定义为肿瘤进展为MIBC。
患者既往复发频率的定义为自患者第一次发现NMIBC 起，肿瘤1年内复发的最高频率。患者在本次行
TURBT前 第一次发现膀胱肿瘤，且结合术中所见和术后病理诊断 为NMIBC，记为原发；随访期间再次发现NMIBC，记为复 发。以患者第一次发现NMIBC为起点，随访既往复发间 隔，取间隔最短者，分为复发矣1次每年和复发> 1次每 年。起始时间为患者行TURBT手术当天。终点指标为无 复发生存，包括无复发生存期（RFI)及无复发生存率，即从手术日到肿瘤复发的间期及其生存率。根据EAU151的 定义记录BCG失败和不耐受。
采用欧洲癌症研究与组织(EORTC)风险评分 表1111和西班牙泌尿肿瘤研究组(CUETO)风险评分表19预测NMIBC术后肿瘤复发率，对患者进行危险分层。
1.5统计学方法
使用log-rank检验评估两组或多个亚组之间的生存 差异。采用单因素和多因素Cox回归分析，确定与NMIBC 患者肿瘤复发相关的临床病理因素。使用单因素方差分 析及卡方检验比较组间差异。同时采用卡方检验分析分 类变量。当n多40、r》5时，采用Pearson卡方检验；当n為40且丨矣T< 5时，采用连续校正卡方检验；如n< 40或：T< 0，则使用Hsher精确检验。使用一致性指数(c-index)1121评 价EORTC模型和CUETO模型的预测能力，c-index越高，则预测准确性越高。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1基线比较
见表1。共纳人N M B IC患者93例（B C G19组、BCG15组、EPI组分别为35例、37例、21例），平均年龄 (62.96±8.16)岁，中位随访时间33.46个月（四分位间距: 18.30 ~ 44.80个月）。除肿瘤T分期外，BCG组和EPI组的 基线临床病理因素差异均无统计学意义。8例患者在 TURBT术后出现肿瘤进展，后行根治性膀胱切除术。
2.2 BCG和EPI的效果
经历1年以上的随访后，12例BCG组患者(16.7%)肿瘤 复发，其中9例（12.5%)出现在BCG灌注期间；6例 BCG组患者(8.3%)发生肿瘤进展。EPI组的复发和进展 例数分别为10例(47.6%)和2例(9.5%)。共有8例患者出
表1非肌层浸润性膀胱癌患者的临床病理资料
Table 1Clinicopathological data of patients with NMIBC
Clinicopathological
variable
BCG group
(”=72)
EPI group
(”=21)
Total
(«=93)
P Gender/case0.390
Male571976
Female15217
Preoperative age/case0.930彡 60 yr.24832
60-70 yr.341044
>70 yr.14317
Smoking history/case0.089
No43851
Yes291342
Prior recurrence rate/case0.232
于和伟老婆Primary441357
Recurrent 彡 1rec/year18220
Recurrent〉1rec/year10616
T stage/case0.002
T,512172
T,21021
Grade/case0.331
Low321244
High40949 Tumor size/case0.465
<3 cm38947
彡3 cm341246 Amount of tumors/case0.793彡3491362
>323831
EAU risk stage/case0.453
Intermediate271037
High451156
Recurrence/case0.006
No601171
Yes121022
EORTC risk table/case0.218 1-428533
5-9391655
10-17505 CUETO scoring model/case0.962
0-421728
5-626835
7-920525
10-16516 BCG: Bacillus Calmette-Gu^rin; EPI：Epirubicin; NMIBC: Non-muscle invasive bladder cancer; R ecurrent^ 1rec/year: Prior recurrence rate of less than one per year; Recurrent〉1rec/year: Prior recurrence rate of more than one per year; EAU: European Association of Urology; EORTC: European Organization for Research and Treatm ent of Cancer; CUETO: Spanish Urological Club for Oncological Treatment.
P=0.002
-BCG group -EPI group
10
20
30 40f/m onth
P=0.975
-BCG 19 times group •BCG 15 tim es group
10
20
30 40
f/m onth
50
60
图1不同灌注方案的无复发生存曲线
Fig 1 Survival curves of recurrence-free survival in different instillation regimens
BCG: Bacillus Calmette-Guerin; EPI: Epirubicin.
2.3安全性评价
见表2。BCG 组的并发症发生率高于EPI 组(84.7% vs . 61.9%, P = 0.022)；但BCG 组大部分并发症均无需干预治 疗，两组均未发生严重不良事件(3〜5级）。膀胱炎是膀 胱内灌注最常见的并发症，BCG 组的发生率高于
EPI 组(75.0% vs . 52.4%，0.047)；发热是BCG 后特
有的并发症（16.7%)，但所有患者均无需。血尿在
BCG 组和EPI 组均有发生，但组间差异无统计学意义
(43.1%vs .42.9%，P =0.987)。BCG 组出现呼吸道感染、高 血压、高血糖等罕见并发症的患者较多，
但与EPI 组比较 差异无统计学意义(29.2% vs . 9.5%，P = 0.122)。6例患者 因不能耐受并发症而未完成BCG 全周期(数据不剔 除，按照患者实际复发或进展时间计人BCG 组进行统
计)，均发生在维持期(BCG 19组3例,BCG 15组3例;5例因 膀胱炎，1例因血尿)；对此6例患者进行持续随访，其中仅 有1例患者在结束后2年复发。BCG 19和BCG 15两亚 组间并发症发生率差异无统计学意义。
2.4临床病理因素及方案对肿瘤复发的影响
见表3。在93例TURBT 术后患者中，单因素分析显 示：只有既往肿瘤复发频率> 1次/年及肿瘤直径>3 cm 与 无复发生存降低有关(P 分别为0.001及0.009)。同时，单 独在BCG 组(n = 72)中考虑这些因素时，肿瘤T 分期和核 分级较低的患者无复发生存升高，但差异无统计学意义; 图2中，无论是在总体人还是BCG 组中，肿瘤既往复发 频率矣1次/年的患者的无复发生存都高于> 1次/年的患 者(P < 0.001)。进一步纳人性别、手术前年龄、吸烟史、
表2洛克王国 宠物
膀肤灌注相关并发症
Table 2 Complications for intravesical therapy Complication
BCG group/case (%)如何提取公积金
Total («=72)
19 times group («=35)
15 times group (n=37)
EPI group/case (%), n=21
PI P2
Urocystitis 54 (75.0)27 (77.1)27 (73.0)11 (52.4)0.6830.047Hematuresis 31 (43.1)17 (48.6)14 (37.8)9 (42.9)0.3580.987Fever 12(16.7) 5 (14.3)7(18.9)0 (0.0)0.5980.062Others 21 (29.2)
9 (25.7)
12 (32.4)
2 (9.5)
0.353
0.122
CTCAE grade 153 (73.6)29 (82.9)24 (64.9)13(61.9)--28(11.1) 2 (5.7)6(16.2)0 (0.0)--3-5
0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)--Total adverse events
61 (84.7)
31 (88.6)
30(81.1)
13(61.9)
0.226
0.022
现肿瘤进展。其中EPI 组灌注期间复发6例(28.6%)。 BCG 19和BCG 15两亚组间无复发生存的差异无统计学意
与EPI 组相比，BCG 组的无复发生存更优(P =0.002)，而
义。见图1。
第2期 杨为潇等：卡介苗对比表柔比星膀胱内灌注非肌层浸润性膀胱癌的随机对照研宄 329
5
5
0 7 5 2%/3一
相
J 13A P U 3w 533J j -3u u a >J J n (J 3o i
1
60
5
5
0 7 5 2%/a ):l r t J l c o >^u n s <u 'l >J '-»-i -(u u u <u .I J H U 3C C ;
BCG: Bacillus Calm ette-G uerin ； EPI: Epirubicin; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; Others: Rare complications including respiratory infection, hypertension and hyperglycemia. PI: BCG 19 times group vs. BCG 15 times group; P2: BCG group vs. EPI group.
表3 NMIBC 队列与BCG 组无复发生存的单因素Cox 回归
Table 3 Univariate Cox regression analysis of recurrence-free survival in the NMIBC cohort and BCG subgroup
330 四川大学学报(医学版）
第52卷
Total patients («=93)
BCG group («=72)
中国移动上海网点P
Hazard ratio (95% Cl)
P
Hazard ratio (95% Cl)
Gender (female)Male 0.538 1.466 (0.434-4.958)0.7180.786 (0.213-2.905)
Age (彡 60 yr.)61-70 yr.0.2550.592 (0.240-1.459)0.5460.682 (0.197-2.360)>70 yr.
0.310
0.512(0.140-1.865)
0.647
0.682 (0.132-3.514)
Smoking history (no)Yes
0.071 2.226 (0.933-5.314)0.473 1.514 (0.488-4.695)
Prior recurrence rate (primary)Recurrent 矣 1 rec/year 0.062 3.282 (0.944-11.412)0.03310.827 (1.209-96.991)Recurrent〉1 rec/year 0.001
15.121 (5.297-43.167)
好书0.001
53.346 (6.522-436.343)
T stage (TJ T,
0.892 1.072 (0.394-2.915)0.246 1.972 (0.626-6.215)
Grade (low grade)High grade 0.9200.958 (0.415-2.212)0.359 1.754 (0.528-5.825)
Tumor size (<3 cm)
彡3 cm
0.009 3.758(1.385-10.195)0.034 5.170(1.131-23.632)
Amount of tumors (彡 3)>3
0.344
1.509 (0.644-3.540)
0.397
1.644 (0.520-5.197)
EAU risk stage (intermediate risk)High risk
0.504
1.345 (0.564-3.210)
0.108
3.482 (0.762-15.912)
Treatment group (BCG 19 times)BCG 15 times 0.956
0.969 (0.312-3.005)
0.975
1.018 (0.328-3.158)
Treatment group (BCG)EPI
0.019
3.378(1.225-9.313)
—
—
Cl: Confidence interval. NMIBC, BCG, EPI, recurrent^ 1 rec/year, recurrent>l rec/year, EAU: Note the same as table 1 .
100
2 80
^ 40
u
D C
P <0.001
Prim ary Recurrent ^1 rec/year Recurrent >1 rec/year
10
20
30
40
50
60
f/m onth
图2不同既往肿瘤复发频率的无复发生存曲线
Fig 2 Survival curves of relapse-free survival with different frequencies of previous tum or recurrence
A: Total; B
: BCG group. BCG: Bacillus Calmette-Guerin.
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