摘要：介绍冷冻干燥技术在药物制剂中的应用情况，并讨论冻干制剂的处方组成、冷冻干燥过程和贮存条件等影响其效果的几个最重要因素
关键词：药物制剂；冷冻干燥技术；影响因素
1.引言
随着药物制剂的大规模生产，冷冻干燥技术也不断创新应用，冷冻干燥技术的出现主要得益于制冷机和真空泵的出现，冷冻干燥技术主要将干燥和冷冻方法进行充分结合，以此实现生物体的脱水工作明星图片网［1］。在19世纪初，国外主要采取冷冻干燥技术进行血清、病毒、菌种等的保存，且长时间内能够保持较为稳定的理化性质，继而逐渐用该技术进行医药方面的推广应用。就冷冻干燥技术的具体应用上，其主要是将材料进行冷冻到结晶点温度以下，促使该材料出现固态化凝固，其次需要在减压低温情况下进行材料内部水分的生化处理，使得材料完成低温脱水干燥过程。该整体过程主要对水进行凝固和升华，且水的干燥变化主要表现为低温低压下的物理形式。当前市场上医药行业对于药物制剂的冷冻干燥是研发阶段中一个较
为重要的环节，我国医药行业的进步也促使冷冻干燥技术大规模发展创新，对于优化药物制剂的质量具有重要的现实作用。
2.药物制剂中冷冻干燥技术分析
作为药物制剂提升质量稳定性的重要技术，冷冻干燥技术主要适用于药制剂当中的胶体载体（纳米粒、脂质体等），载体性能发挥的最大阻碍因素则是其应用过程中的较大理化性质不稳定性，胶体载体理化性质的变异主要发生在长期水容易环境储存过程中，因此，为有效优化胶体载体的指令稳定性，需要考虑将其内部的水分进行有效消除，一般而言，药物试剂中水分存在的形式可以分为以下两类，其一是游离自由水，主要表现为渗透和吸附形式存在于药物试剂内部的孔隙当中，与药物试剂的其他化学成分以物化、机械形式进行结合；其次则是结构水，该形式的水分则主要表现为化学键的形式构成药物试剂的主体［2］。冷冻干燥技术的应用主要是将药物试剂内部的游离自由水进行升华形式的去除。目前市场上应用的干燥技术种类繁多，但是冷冻干燥法具有其较为明显的应用优势，具体变表在以下几个方面，首先是分装工作可以在药物试剂冻结之前进行，且能够避免造成剂量准确性丧失；干燥在低温环境下进行，能够有效避免药物试剂的热敏感物质的破坏；低温
下的缺氧干燥处理，则能够减少药物试剂的氧化现象，避免造成细菌的生长环境；再者，彻底脱水工作也有助于药物试剂的长期运输储存等，在药物试剂冻结后能够保持原先药物试剂的外观形态，且后期处理能够具备良好的复水性，药物试剂在后期能够通过高效的吸水形成原先的生产状态。药物试剂的冷冻干燥技术应用流程包含以下方面，即固化处理、升华干燥、二次干燥。这三个阶段当中极容易出现多种不可预料外界因素造成药物试剂的质量缺陷，为此，技术人员在进行冷冻干燥处理过程中，需要对不同影响因素进行识别分析，控制后续冷冻干燥的流程稳定性
3.影响冻干制剂质量的因素
任何剂型的药物在成功冻干后都应该形态完整，而且复溶迅速，重要理化性质(粒径、包封率和药物活性等)不发生变化，含水量和长期稳定性符合相关的标准和规定［3］。人们对影响冷冻干燥效果的因素如制剂处方的组成、冷冻干燥的过程、贮存条件等进行了大量的研究。本文根据有关的文献报道，对这些影响因素进行讨论。
徐海星整容前后3.1冻干保护剂
目前，药物制剂冻干时最常用的冻干保护剂是糖类，如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖和甘露醇［4］李小璐给甜馨改名。至于糖类在药物制剂冻干中所起的作用，尚存在一些争议，如分离理论认为冻干形成的糖骨架结构是制剂粒子(或分子)间的物理屏障，故能避免粒子(或分子)的聚集;玻璃化理论认为玻璃态的糖骨架在一定时间内阻止了冰晶的形成和粒子(或分子)的扩散;而水置换理论则认为在干燥阶段，糖类是水的替代物，其可以与制剂粒子(或分子)极性基团之间形成大量氢键，从而起到稳定作用。胡连栋等在制备维甲酸固体脂质纳米粒冻干品时发现，未经冻干的液体制剂长期放置可能会出现粒径增大、药物泄漏、胶凝等问题，而采用冷冻干燥技术将其制成冻干品后，稳定性明显提高。且与未加保护剂的冻干纳米粒相比，含蔗糖、海藻糖或乳糖的维甲酸固体脂质纳米粒复溶后粒径减小。加入8%的乳糖作冻干保护剂后，粒径比未加保护剂时显著降低(P＜0.05)。另外，加入海藻糖的冻干品再分散速度最快，加水振摇10秒内即可再分散为澄清溶液。在随后的稳定性研究中，作者将不同浓度的蔗糖、甘露醇和海藻糖合并用作保护剂，得到的冻干样品分别在4℃和20℃下放置3个月，其结构均保持完整，包封率、粒径和含水量也未发生显著变化。由于紫杉醇结构中存在着很多酰胺键和酯键，在水相中易降解，影响其纳米乳注射液的稳定性，在贮存一定时间后，主药含量易下降而有关物质含量也易超标，因此将其制成冻干固体制剂是一个不错
的选择。陈永法等制备了紫杉醇冻干纳米乳，并考察了保护剂种类对冻干质量的影响，结果发现以甘露醇为保护剂时，冻干效果较好;且甘露醇用量越大，纳米乳冻干后的再分散性越好;而合用甘氨酸可有效缩短冻干时间，并使冻干前后纳米乳的形态、粒径和ξ电位不发生明显变化，表明该冻干保护剂已经起到较好的效果。随后作者用此紫杉醇冻干纳米乳进行加速试验，结果，在60℃下10天后制剂的外观和重分散性能均保持完好，含量为标示量的98.36%，有关物质仅为0.81%杨颖 整容前
3.2药物的理化性质
制剂中药物本身的理化性质在某种程度上对冷冻干燥也是有影响的。为了林志玲的老公
研究包载药物对冻干质量的影响，Abdelwahed等将丁卡因和依托咪酯包载于dynasanSLN中进行冷冻干燥，并用海藻糖作为冻干保护剂，结果发现，在冻干后复溶的溶液中，两种固体脂质纳米粒都会受损，粒子团聚的数量和复溶液中粒子的粒径大小都会随药物浓度的增加而增加。这种不稳定性主要是由分散体系中的游离药物造成的。这些游离药物(在水中可以质子化)的出现会使ζ电位随浓度的增加而减小，从而造成团聚。所以在冻干前将游离药物除去是很有必要的。
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3.3干燥方法和时间
冷冻干燥时干燥过程的优化可以通过下面公式来表示［5］:Kv(Ts－Ti)=ΔH(dm/dt)
其中，Kv是传热系数;Ts和Ti分别是搁板和冻干制剂的温度;(dm/dt)为传质速率(m是冰的质量，t为干燥时间);ΔH为升华热。在干燥过程中，冰升华的热量需要由搁板向冻干制剂传递，从上述公式可见，如果热量减少或不足，干燥速率(即冰晶减少的速率dm/dt)就会下降;但有实验表明，如果冻干制剂温度高于其玻璃化转变温度(或低共熔点)时，玻璃态骨架就不会形成，冻干制剂就会出现塌陷现象。为了得到理想的冻干外观，一次干燥温度要比冻干制剂的玻璃化转变温度(或低共熔点)低5～10℃，而在此情况下，搁板或者干燥温度越高，冰升华速率也会越快，干燥时间也会随之减少。而与一次干燥相比，在二次干燥过程中，除温度因素外，冻干制剂中水分扩散的难易程度也会影响干燥的时间:当冻干制剂中水与其他成分结合较弱时，水分容易从样品中扩散出来，二次干燥的时间就会缩短。
小结
总而言之，药物试剂的冷冻干燥技术涉及多个物理化学等综合性学科，高质量的冷冻干燥
技术还处于研发创新阶段，目前的冷冻干燥技术主要表现为时间周期长、设备结构复杂、能源消耗大的缺点，为此，技术人员需要针对不同的药物试剂化学物理特点进行冷冻干燥过程中不同药物机理的分析研究，不断优化低温下的热质传导理论，引进先进的设备技术，最终促进冷冻干燥技术在我国药品行业更为广泛地应用。
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