doi：10.3969/j.issn.1005-0264.2021.03.004
肝脏病理检测对不明原因肝功能异常的临床诊断价值
付丽红刘坤余卓乐凡郑彦希李曼高月求黄凌鹰辛柏青
上海中医药大学附属曙光医院肝病科（上海，201203）
摘要目的：探讨肝脏病理检测对不明原因肝功能异常患者的临床诊断价值。方法：收集2015年1月至2020年12月上海中医药大学附属曙光医院收治的189例不明原因肝功能异常患者的肝脏病理、辅助检查、临床诊断资料，对观察指标进行统计学分析，判断肝脏病理检测对不明原因的肝功能异常的诊断价值。结果：189例不明原因肝功能异常患者中女101例，男88例，平均年龄（49.4±12.2）岁。全部进行肝穿病理检查，明确诊断156例（82.5%），其中自身免疫性肝病70例（37.0%），包括自身免疫性肝炎56例（29.6%），原发性胆汁性胆管炎5例（2.6%），自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性胆管炎5例（2.6%），原发性硬化性胆管炎2例（1.1%）,IgG4相关性硬化性胆管炎2例（1.1%）；药物性肝损伤46例（24.3%）；代谢性脂肪性肝病21例（11.1%）；非嗜肝病毒性肝炎5例（2.6%），均为EB病毒感染；血管性病变3例（1.6%），均为布加氏综合征；遗传代谢性肝病11例（5.8%），其中肝豆状核变性3例（1.6%）,Gilbort综合征5例（2.6%），进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）3型2例（1.1%）,Alagille综合征1例（0.5%）。病因暂不明确33例（17.5%）。结论：肝脏病理检测对不明原因
肝功能异常患者的临床诊断具有良好价值，不明原因肝功能异常的病种以自身免疫性肝病最多，其次为药物性肝损伤，而代谢性脂肪性肝病近年来也有增多趋势。
关键词不明原因肝功能异常；自身免疫性肝病；药物性肝损；肝脏病理；基因检测
中图分类号R446.8文献标志码A
Clinical diagnostic value of pathological examination of liver for unexplained liver dysfunction
FU Li-hong,LIU Kun,YU,Zhuo,et al.1.Department cf Hepatology,Shuguang Hospital,affiliated to Shanghai University cf Traditional Chi­nese Medicine(Shanghai,201203),China.
Abstract Objective:To investigate the clinical and pathological features of patients with unexplained liver dysfunction.Methods:The basic information and laboratory examination results of189patients with unexplained liver dysfunction admitted to Shuguang Hospital Affilia­ted to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January2015to December2020were retrospectively analyzed.Results:A-mong189patients with unexplained liver dysfunction,there were101females and88males,with an average age of(49.4±12.2)years. There were70cases(37.0%)of autoimmune liver disease,including56cases(29.6%)of autoimmune hepatitis,5cases(2.6%)of prima­ry biliary chola
ngitis,5cases(2.6%)of autoimmune hepatitis combined with primary biliary cholangitis,2cases(1.1%)of primary scle­rosing cholangitis,and2cases(1.1%)of IgG4related sclerosing cholangitis,46cases(24.3%)of drug induced liver injury(DILI).There were21cases(11.1%)of metabolic fatty liver disease,5cases(2.6%)of non hepatophilic viral hepatitis,3cases(1.6%)of vascular dis­ease,3cases(1.6%)of hepatolenticular degeneration,5cases(2.6%)of Gilbert syndrome,2cases(1.1%)of progressive familial intra-hepatic cholestasis(PFIC),1case(0.5%)of Alagille syndrome,and33cases(17.5%)of undetermined etiology.Conclusion:The clinical diagnosis of patients with unexplained abnormal liver function has certain difficulty.The data of our hospital show that most patients with a definite diagnosis are autoimmune liver disease,followed by drug induced liver damage,and metabolic fatty liver disease also has an increas­ing trend in recent years.
Key Words:unexplained liver dysfunction；autoimmune liver disease；drug induced liver injury；liver pathology；genetic testing
临床工作中，不明原因肝功能异常的诊断有一定难度，肝穿刺病理活检及部分基因检测具有“金标准”价值⑷。现收集上海中医药大学附属曙光医院收治的不明原因肝功能异常患者的资料，对肝脏病理检测明确诊断的疾病谱特征、肝脏病理分期与辅助检查的相关性进行总结。
1资料与方法
1.1研究对象回顾性分析2015年1月至2020年12月上海中医药大学附属曙光医院收治的不明原因肝功
能异常患者189例。所有患者均行肝穿刺活检术。排除
嗜肝病毒、酒精性肝损伤及肝、胆、胰恶性肿瘤。本研究通过本院医学伦理委员会审批，患者签署知情同意书。1.2研究方法收集患者基本信息(包括性别、年龄、临床症状、体征等)；病史(包括流行病学史、饮酒史、用药史等)；病毒学标志物(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒, EB病毒，巨细胞病毒等)；自身免疫相关抗体、免疫球蛋
白；腹部超声等检查结果；实验室指标［ALT、AST、GGT、ALP、TBil、Alb、胆碱酯酶(Che)、WBC、PLT、Hb、PTA、基因检测等］。对观察指标进行分析，判断肝脏病理检测
对不明原因肝功能异常的诊断价值。
1.3病理检测超声引导下肝穿刺活检，取标本长1.5~
2.0cm，镜下至少包括6个汇管区。石蜡包埋,HE 及Masson染。由上海中医药大学附属曙光医院病理科采用统一标准阅片。
1.4统计学方法采用SPSS25.0软件进行统计学分
析。符合正态分布的计量资用呢土s表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正
态分布的计量资料用M(P25~P75)表示，多组间比较及进一步两两比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。
2结果
2.1一般资料及疾病谱189例患者中男88例，女101例；年龄18-79岁，平均(49.4±12.2)岁。经肝穿活组织检查，明确诊断156例(82.5%)，病因仍不明确33例(17.5%)。具体情况见表1。
表1189例患者肝穿刺病理诊断结果比较
病理诊断例数
构成比
马景涛老婆唐韵(%)
性别
男
(例)
女
年龄(岁)
自身免疫性肝炎5632.2173943(19-79)
原发性胆汁性胆管炎5  2.62347(34-67)
自身免疫性肝炎合并原发5  5.31439(21-69)性胆汁性胆管炎
原发性硬化性胆管炎2  1.12043,56
IgG4相关性硬化性2  1.12050,78
胆管炎
药物性肝损伤4624.3172939(23~75)
代谢性脂肪性肝病2111.114735(21~65) EB病毒感染5  2.64128(23~43)
布加综合征3  1.63029,43,56
肝豆状核变性3  1.63023,43,57 Gilbort综合征5  2.64138(18-46)
进行性家族性肝内胆汁淤2  1.12025,65积(PFIC)3型
Alagille综合征10.50139
病因暂不明确3317.5171642(22-65) 2.2患者的临床症状主要表现为乏力、黄疸、纳差。
2.3189例患者肝脏病理特点189例患者肝脏穿刺结果显示病理炎症：其中G。级11例,G级34例,G?级83例,G3级41例,G。级20例；纤维化程度分期:S。期22例,&期32例,S?期107例,S3期25例,S。期3例。对自身免疫性肝病、药物性肝损伤、代谢性脂肪性肝病患者G、S分期进行组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.4自身免疫性肝病、药物性肝损伤、代谢性脂肪性肝病患者血清学及影像学指示检测结果见表2。
表2各项指标在3种肝病患者间比较
辅助检査自身免疫性肝病5=70)药物性肝损伤5=46)代谢性脂肪性肝病5=21)
G分期  2.33(0-4)  2.98(0-4)  1.96(0-3)
S分期  2.21(0-4)  2.16(0-3)  1.76(0-3)
脾厚度(mm)42.18(37.60~46.76)37.21(27.74-46.68)*44.00(20.57-20.57)
脾长度(mm)120.10(%±11.82)89.15(x±19.64)117.50(%±14.71)A
MPV(mm)11.26(10.51-12.00)10.54(10.15-10.94)10.75(10.15-11.34) ALT(U/L)88.36(57.29-119.43)202.39(98.66~306.11)*6&37(41.26-95.48)*A AST(U/L)75.07(98.66-306.11)142.63(81.51-203.76)*68.89(13.06-124.72)A ALP(U/L)215.05(158.63~271.47)159.13(119.33-198.92)*181.06(-8.77-370.88)A GGT(U/L)174.82(116.02^-233.62)169.54(83.75-255.33)128.75(31.83~225.68) TBil(|xmol/L)30.61(20.12-41.10)28.4(17.38-39.42)34.34(2.61-66.07)
DBil(jjcmol/L)12.08(6.04-18.13)&74(4.71-12.77)12.26(-6.57-31.09) Alb(g/L)51.17(46.82-55.52)41.34(38.26~44.42)*48.40(42.01-54.78)* ChE(U/L)665&50(i±l773.52)6626.30(«±2549.29)6696.83(云±249&50) TG(mmol/L)  1.87(1.44-2.31)  2.16(1.36-2.96)  3.28(2.35-4.21)生粉是什么东西
TC(mmol/L)  4.87(4.27-5.46)  4.18(3.65-4.72)  5.29(2.87-7.71)
WBC(xlO9/L)  5.20(4.67-5.73)  5.42(4.80~6.03)8.59(4.18-13.00)*A PLT(xlO9/L)161.31(%±77.46)200.21G±82.8刀*192.61G±68.54)*
Hb(g/L)129.40(124.23-134.57)167.41(102.22-232.61)*146.74(136.49-156.99) PT(s)12.70(x±1.17)12.60(%±1.05)12.78(«±0.88)
INR0.99(x±0.11)  1.01(^±0.08)0.98(«±0.07)
与自身免疫性肝病组比较，*P<0.05；与药物性肝损伤组比较,AP<0.05
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2.5自身免疫性肝病患者免疫指标检测结果70例患者中，自身免疫性肝炎56例，其中19例ANA1：100,6例ANA1=320,2例ANA1：1000；IgG升高17例；余自身免疫相关抗体均阴性，免疫球蛋白未见升高。原发性胆汁性胆管炎5例，其中AMA阳性1例；余免疫抗体均为阴性，免疫球蛋白正常。自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性胆管炎5例,1例ANA1：320,AMA阳性；余抗体均为阴性，免疫球蛋白正常。原发性硬化性胆管炎2例(1.1%)，各免疫抗体均为阴性，免疫球蛋白正常。IgG4相关性硬化性胆管炎2例，其中1例ANCA阳性，另1例免疫抗体均为阴性，免疫球蛋白正常。se7en图片
2.6致药物性肝损伤的药物种类及用药例数服用抗生素类药物13例(28.2%)，保健品12例(28.2%)，解
热镇痛药10例(21.8%)，中草药类药物8例(17.4%)，抗甲状腺机能亢进药物1例(2.2%)，抗肿瘤药物2例(4.3%)。药物性肝炎类型：胆汁淤积型21例，混合型7例，肝细胞型18例。
2.7遗传代谢性肝病患者基因检测情况肝豆状核变性3例均行基因检测，其中2例呈现ATP7B外显子突变,1例未检测到基因突变位点。Gilbort综合征5例均行基因检测，均出现UGT1A1外显子突变。2例进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)3型患者均行基因检测，均出现ABCB4基因位点突变，结果与病理相符合。
3讨论
推荐电视剧随着现代医学的不断发展，专科医生对疾病的鉴别能力极大提高，然而不明原因肝功能异常作为临床的疑难病，诊断仍然相对困难。肝穿刺病理作为多种肝脏疾病诊断的金标准，为这类疾病的诊断提供了重要的依据叫
本研究回顾分析了189例不明原因肝功能异常患者的相关临床资料，探索其一般疾病特点和病理性特征，发现这类疾病大部分为自身免疫性肝病。自身抗体作为诊断自身免疫性肝病的重要指标，其阳性具有重要的诊断意义⑶，而本研究中自身免疫性肝病患者的大部分免疫抗体为阴性，免疫球蛋白未见升高，由于临床诊断依据不足，需要肝穿刺病理检测提供诊断依据。
药物性肝损伤患者中女性比例较大，与其他相关研究结果相似⑷，可能与女性对保健品的信赖度高于男性有关。在导致肝功能损伤的药物中，抗生素为首位，其次为保健品，第3为解热镇痛药。中草药占一定比例，大部分为银屑病、补肾壮骨类的中成药。
近年来代谢性脂肪性肝病的发病率有升高趋势闵，而这一现象主要源于生活水平提高和饮食结构改变。本结果显示该病在不明原因肝功能异常患者中位列第3，应注重改善饮食结构和改变生活习惯。
除以上3种主要病种外，其他肝病在不明原因的肝损伤中占有一定比例。随着基因检测技术的推广，对于肝脏病理考虑为遗传代谢性肝病患者，我们可联合基因检测提高诊断的准确性同O
总之，病因是改善肝脏炎症、延缓肝纤维化进展、防治肝癌的重要手段。因此，面对不明原因的肝损伤患者，如何进一步明确诊断、做出临床决策是肝病科医生必须掌握的技能。
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引证本文付丽红，刘坤，余卓，等.肝脏病理检测对不明原因肝功能异常的临床诊断价值[J].中西医结合肝病杂志,2021,31(3)：202-204.
(修回日期:2021-01-09编辑：韦怡)