凝血因子检测在肝脏疾病中的应用价值
肝脏是人体凝血因子合成和代谢的重要场所，血液中的各种凝血因子、抗凝蛋白（AT、PC和PS）、纤溶系统的纤溶酶原、α2-抗纤溶酶、凝血酶活化的纤溶抑制物（TAFI）、血栓调节蛋白（TM）和血小板活化颗粒等物质主要在肝脏内合成和代谢。当肝功能受损时，多种凝血因子的合成会减少；凝血因子的检测对于不同类型肝脏疾严重程度的评估和预后判断、肝病与DIC鉴别诊断、肝病合并DIC诊断等具有重要意义，本文就相关内容进行简单综述。
一、肝病患者的出凝血变化特点
肝病患者通常会出现血小板的数量降低和（或）功能缺陷，多种促凝因子（凝血因子II、V、VII、IX、X、XI）和抗凝蛋白（AT、PC和PS）降低、纤溶蛋白（纤溶酶原、抗纤溶酶和TAFI）降低、凝血因子VIII、vWF、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）升高。虽然各种肝脏疾病均伴有不同程度的出凝血紊乱，但对于不同的病因以及在疾病的不同阶段，可表现出不同的特点（表1）。早期的观点认为这些变化的综合效应是使患者具有出血倾向，这与临床上常见到肝硬化病人发生出血的现象相一致；然而近年来的临床和实验室研究结果表明，慢性肝病患者的出凝血功能更多的是处于一种低水平的再平衡
状态（图1），患者的凝血酶生成能力较弱，但无出血表现。这种平衡很容易被打破（如合并感染、创伤、胃肠道出血、肾功能损伤等），导致出现血栓形成或出血倾向。
表1 不同类型肝脏疾病的出凝血改变特征
特征 | 慢性肝损伤 | 急性肝损伤 | 慢性肝损伤急性进展期 |
门静脉高压 | +++ | -/+ | +++ |
合成功能受损/INR升高 | + | +++ | +++ |
血小板减少 | ++ | + | +++ |
系统性炎症 | + | +++ | +++ |
注：+++，主要特征，+ ~ ++，轻到中度常见特征；-/+ 不常见特征
图1 肝病患者的出血与止血再平衡
二、肝病患者的出凝血检测
肝病患者可能进行的出凝血相关检查包括：血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体和FDP、凝血因子（VII、II、IX、X、VIII和V）、抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）和血管性血友病因子（vWF）等。其中，PT、APTT、INR和BT随着疾病严重程度延长，但不反映出血风险；PT是反映肝脏凝血因子合成功能的间接指标，急性肝炎时，PT正常或轻度延长，肝硬化、肝衰竭、合并DIC时显著延长；PT还是肝硬化患者肝脏储备功能评价（Child-Pugh 评分）指标之一，近期内PT%＜40%是肝衰竭的重要标准之一，＜20%提示预后不良；INR是计算MELD评分的指标之一，直接使用VKA监测的ISI计算INR，实验室间差异大，需使用ISIliver。PLT和Fib对评估出血风险有一定价值，但并不充分；有目标（如PLT＞50×109/L）；血栓弹力图（TEG）的应用价值尚有争议，凝血酶生成试验（TGA）有意义，但目前国内仅能用于科研。
三、肝病患者凝血因子检测的临床意义
1. 凝血因子（FVIII除外）降低水平与肝脏疾病的严重程度相关
国内外研究结果均表明，与健康对照组比，慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭组的Fib、凝血因子II、V、VII、IX、X、XI和XII水平依次降低，FVIII和vWF水平依次升高。
2. FVII降低是反映肝脏蛋白质合成功能受损的早期指标
有研究结果表明，急性/慢性活动性肝病中，FVII＜50%是诊断Child-Hugh C级肝硬化的最佳指标。急性肝功能受损时，FVII最先降低（t1/2 约6h），FVII越低，预后越差。肝硬化者FVII明显降低，慢性活动性肝病时FVII轻度下降，阻塞性黄疸、酒精性肝损伤者FVII无明显变化。
3. FV动态变化是判断严重肝病（重症肝炎）预后的敏感指标
有研究结果表明，FV活性是判断非对乙酰氨基酚诱导的暴发性肝功能衰竭患者预后的最佳预测指标，Cut-off值取20%或30%（年龄＞20岁）；在慢性肝衰竭中，FV活性与PT%的相关性最好（r=0.82），FV活性是慢性肝衰竭诊断和预后的良好指标；对于重型肝炎患者，通常FV≥40%者的预后较好，而FV≤10%者基本难以存活，连续监测FV活性可以进行预后
判断，存活者FV逐渐升高；FVIII/FV比值对爆发性肝衰竭预后判断的敏感度和特异性最高（cut-off值取30时，敏感性91%、特异性100%）。
4. FII有助于判断慢性肝炎患者肝脏炎症程度
有研究结果认为，FII有助于判断慢性肝炎患者肝脏炎症程度。
5. FVIII是诊断肝病合并DIC、鉴别肝病与DIC的重要指标之一
肝病合并DIC的诊断标准如下，其中FVIII水平＜50%是必备条件：
（1）PLT＜50×109/L或有两项以上血小板活化产物升高（β-TG/PF4/TXB2/ P-选择素）
（2）Fib＜1.0g/L
（3）FVIII活性＜50%（必备条件）
（4）PT延长5s以上或呈动态延长变化
（5）3P试验阳性或血浆FDP＞60mg/L或D-二聚体水平升高
此外，FVIII水平是鉴别肝病与DIC的重要指标之一（表2）。
表2 重症肝炎与DIC的鉴别诊断
重症肝炎 | DIC | |
微循环衰竭 | 晚，少见 | 早，多见 |
黄疸 | 重，极常见 | 轻，少见 |
肾功能损伤 | 晚，少见 | 早，多见 |
红细胞破坏 | 罕见 | 多见（50%-90%） |
FVIII活性 | 正常 | 降低 |
D-二聚体 | 正常或轻度增加 | 增加 |
参考文献
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