杨硕;王立;张文君;梁爽
zia【摘 要】本文综述了作为一种新颖的药物制剂技术——热熔挤出技术的优势、工艺与设备,以及热熔挤出技术在药物制剂中的诸多应用,并对该技术的应用前景进行展望。
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2017(036)011
【总页数】3页(P664-666)
【关键词】热熔挤出 固体分散体 缓释制剂 靶向给药
【作 者】杨硕;王立;张文君;梁爽
【作者单位】哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨150076;哈尔滨商业大学药学院,黑龙江哈尔滨150076
【正文语种】中 文
【中图分类】R943
热熔挤出(hot melt extrusion，HME)技术是指将药物、聚合物或增塑剂等辅料于熔融状态下混合，以一定压力、速度、形状挤出形成产品的技术[1]。HME最初由塑料工业开发，早期主要应用于塑料、橡胶和食品制造业。自二十世纪九十年代起，HME在药物制剂领域受到广泛关注，成为药物制剂技术应用上的一项革新技术[2]。目前HME可用于制备多种剂型如颗粒剂、丸剂、片剂、栓剂、植入剂、支架、透皮给药系统和眼部插入剂等[3]。
HME制剂加工技术具有诸多优点:提高难溶物的溶解度和生物利用度；制剂过程中无须加入有机试剂；缩短生产时间，减少加工步骤，可持续性操作；具有缓控释作用和靶向性；挤出物的含量均匀性更好；对有效成分的可压性无要求；可将颗粒均匀分散；不受pH和水分含量变化的影响，对人体安全；减少操作单元[4]。
HME设备包括挤出机、下游辅助设备、监控设备等。挤出机由进料斗、一或两个螺杆的温度控制筒、螺杆驱动系统、模具和加热/冷却装置组成[3]。将药物粉末、作为基质载体的热
塑性聚合物或蜡、其他功能性赋形剂通过进料斗投料到料筒中。料筒包含不同的区域，每个区域有特定的温度[5]。筒内的旋转螺杆将粉末混合物输送到挤压模头。材料在旋转螺杆和料筒壁之间剪切，粉末混合物主要由于摩擦产生的热量而熔化，然后将粉末混合物泵送至挤出筒端部的模具，进一步进行下游处理。
螺杆设计对HME工艺的效率和最终产品的质量有重要的影响。螺杆构造直接影响熔体的产量、熔化速率、混合情况、产物温度和均匀性。螺杆构造的多样性可使料筒内的材料向挤出模具下游输送、熔融、混合、排放或脱挥发，并对熔融的物料进行泵送和压缩。这都需要多种类型的螺杆元件来提供熔体的输送。螺杆的设计也将不同的混合元件包含在内。其功能、分布或分散混合与其构造有关[6]。此外，螺杆也在将药物从其结晶转变为无定形形式中发挥关键作用。
在药物HME中，双螺杆挤出优于单螺杆挤出。双螺杆挤出过程中，根据需求不同，螺杆可以是相反方向(反向旋转)或相同方向(同向旋转)旋转。若需要具有非常高的剪切区域，则使用反向旋转。同向旋转螺杆一般是完全相互啮合的，当螺杆旋转时，一个螺杆上的元件与相邻螺杆上的元件磨蹭，使物料在两个螺杆之间传递[7]。它们可以以高旋转速度运行，使物料混合更均匀。药物在螺杆上的停留时间短，物料的受热时间短，进料过程更简单[8]。
切割和成型等下游处理单元可进一步使挤出物冷却。挤出物的冷却可以利用空气、氮气、水或室温下的输送带或辊上实现[9]。
如今，挤出机配有标准过程监控传感器。这些传统的监测选项提供料筒和模具温度、进料速率、螺杆转速、扭矩、熔体压力、熔体温度和熔体黏度等参数[10]。这些参数的测量能够尽可能地保证加工过程的稳定，并在一定程度上监测挤出物的性质。
3.1 制备固体分散体
3.1.1 增溶作用 固体分散体是将一种或多种药物高度分散于固体载体中。将药物制成固体分散体，其晶型转换成无定形，增加了药物的溶解度。常用于制备固体分散体的技术包括熔融法、溶剂法、溶剂－熔融法等。HME技术极其适合制备固体分散体，其主要优点是制备过程中可不使用溶剂。由于不存在残留的溶剂，因此制剂保存期间避免了可能发生的与溶剂相关的稳定性风险。高利芳等[11]利用HME技术制备的螺内酯固体分散体显著提高了螺内酯的体外溶出。
3.1.2 掩味作用 许多药物具有苦味，当其在唾液中溶解后，会与舌头上的味觉受体——味
蕾相互作用，由味蕾的信号转导而产生苦味。因此，掩味对于改善苦味药物的口感至关重要。常用两种方式克服苦味，一是通过将药物从无定形变为晶体降低药物溶解度；二是改变药物与味蕾间的相互作用[12]。HME已被用于苦味药物的掩味技术，通过用掩味聚合物制备固体分散体，固体分散体可防止药物中的苦味释放，从而防止药物和味蕾之间发生相互作用。王勤等[13]利用HME制备的布洛芬Eudragit EPO固体分散体明显掩盖其苦味。
3.2 制备缓释制剂 缓释制剂在规定介质中按要求以缓慢的非恒定的速率释药，具有毒副作用小、血药浓度平稳等优点。用于制备缓释制剂的方法有很多，HME技术也被用于该制剂的制备。王君君等[14]采用HME制备的布洛芬缓释制剂经检测，布洛芬在HME制剂中的分散性优于直接压制的片剂。
3.3 制备靶向制剂 靶向给药系统通过控制药物分布将药物的疗效最大化，为达到这一目的，给药系统对靶组织或靶细胞需具有最佳选择性和特异性[15]。在过去几年中已经开发了针对靶向给药系统的多种技术，目前研究人员将重点放在HME上。Cassidy等[16]利用HME制备的靶向制剂实现了光敏剂在结肠部位的靶向释药。Bruce等[17]利用HME技术将5－氨基水杨酸进行结肠靶向给药。
3.4 制备漂浮给药系统(floating drug delivery system，FDDS)
FDDS可以提高药物的生物利用度，为生物利用度差的药物的发展提供了潜能。FDDS根据其漂浮机制的不同，一般分为泡腾型FDDS和非泡腾型FDDS。Fukuda等[18]以乙酰肟酸和马来酸氯苯那敏作为模型药物，处方中加入碳酸氢钠，研究分别制得的HME片剂和直接压片片剂在培养皿中的释药和浮力情况，结果显示直接压片的片剂无浮力并释药迅速；HME片剂释药缓慢、浮力稳定，横截面呈现出多孔结构，是由于在HME过程中处方中的丙烯酸聚合物软化，其中的碳酸氢钠热分解而产生二氧化碳气体所致。
3.5 制备纳米药物制剂 纳米给药系统具有提高药物溶解度和生物利用度、靶向给药、延长药物在体内的滞留时间、载药量高等优点。HME已被用于制备基于纳米技术的药物制剂，既增加了制剂的稳定性，又能节省制备时间，降低成本。Baumgartner等[19]运用HME技术设计和开发的一步纳米挤出法所制备的苯妥英纳米混悬液相比于苯妥英粉末，溶出速率显著增加。
3.6 制备膜剂 涂膜法为目前主要用于制备膜剂的方法，由于其制备工艺条件的复杂性限制了相应溶剂的选择，而常需选用有机溶剂，即使干燥后仍存在溶剂残留，同时制备过程中
产生的废弃物可能会对环境产生不良影响。因此，为了克服膜剂制备方法的局限性，目前将HME技术应用于制备膜剂。陈芳等[20]以聚乙烯醇N10为成膜材料，采用HME制备伏格列波糖口溶膜剂，其在大鼠体内降血糖效果与国内外上市的分散片降血糖效果相当。
3.7 制备植入剂 植入剂以及植入式医疗器械已广泛应用于医药行业。近年来，HME技术作为制备植入剂的新型可行性方法在许多研究性报告中证明了它的多功能性和优势。程亮等[21]采用HME技术制备喹诺酮植入剂，其体外释放符合Higuchi释放模型。杨慧[22]发展了简易的HME设备，采用HME技术制备的酮咯酸氨丁三醇植入剂，可减少溶剂残留，并使主药与辅料混合充分，所制植入剂释放时间能持续18 d。
HME技术渐渐成为药物制剂领域中富有吸引力的新技术。尽管HME具有无溶剂、短时、高效、可连续等优势，但在药物制剂领域中HME尚不是常用的制剂技术。目前，已上市的药品中应用HME技术的十分有限，因为HME制备过程中所需的剪切力和温度需要更高的耗能，许多热不稳定药物也不适用于HME技术，这些缺点限制了HME的应用和发展。制药设备工程师、制药专家和管理者着力于完善HME制药工业生产过程，新型的HME设备和增塑剂的添加可有助于降低加工温度和加工时间，降低温度对药物的影响。相信HME在药物制剂领域的广泛应用性和取代传统工业生产的潜力会使其在制药工业生产中占有一席之地。
【相关文献】
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[8] ANDREWS G P，MARGETSON D N，JONES D，et al.Hot－melt extrusion:an emerging drug delivery technology[J].Pharm Tech，2009(1):21.
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