葡萄牙人是1543年到达日本的第一批欧洲人，葡萄牙和日本的第一次接触是在日本南部的岛，所以这一时期通常被称为南蛮贸易，当时欧洲人和亚洲人都实行重商主义。葡萄牙人在这个时候发现了长崎港，并在1571年通过耶稣会士加斯帕-维拉邀请当地大名大村纯田皈依天主教。
商业的扩张扩大了葡萄牙在日本的影响，特别是在九州，在1578年葡萄牙人击退了龙藏寺氏对港口的攻击后，九州成为一个战略要地。
第一批停靠在日本的葡萄牙船只主要是运送来自中国的货物（丝绸、瓷器等）。日本人渴求这些货物，但天皇禁止民众与中国人接触，目的是为了惩罚日本海盗的袭击。因此，葡萄牙人在亚洲贸易中充当了中间人的角。朱茵
1592年，葡萄牙与日本的贸易开始受到越来越多的中国走私者的挑战，还有1600年占领马尼拉的西班牙船只、1609年的荷兰船只和1613年的英国船只。
日本人感兴趣的许多东西之一是葡萄牙制造的火器。1543年最早到达日本的三个欧洲人是葡萄牙商人安东尼奥-莫塔、弗朗西斯科-泽莫托和安东尼奥-佩伊托（可能还有费尔诺-门德斯-平托）。他们到达种子岛的南端，在那里他们将向当地人介绍火器。由于日本正处于被称为战国时代的内战时期，火绳立即
吸引了来自日本各地的大名。织田信长，一个几乎统一了整个日本的著名大名，经常使用火绳，特别是在长篠之战中，他发挥了关键作用。一年之内，日本的铁匠们掌握了制造火绳的技术，并开始大规模生产。后来，火绳制造技术得到改进，日本火绳的质量也得到提高。与这一时期的中国火器实验一样，日本人开发了更好的瞄准器和护绳装置。仅仅50年后，日本军队装备的火绳可能比他们同时代的任何欧洲国家都要多。这些武器在丰臣秀吉和德川家康领导的日本统一过程中，以及在1592年和1597年入侵朝鲜的过程中发挥了极其重要的作用。欧洲人不仅带来了火器贸易，还带来了肥皂、烟草和其他在封建日本未知的产品。
1543年葡萄牙人首次与日本接触后，开始了大规模的奴隶贸易。在16和17世纪，葡萄牙人在日本购买日本人作为奴隶，并将他们卖到海外各个地方，包括葡萄牙本身。许多文件都提到了大规模的奴隶贸易，以及对奴役日本人的抗议。1555年，教会指出，日本奴隶被认为是第一批来到欧洲的日本人，葡萄牙人购买了大量的日本女奴，将她们带到葡萄牙进行性交易。塞巴斯蒂安国王担心这将对天主教福音的传播产生负面影响，因为日本的奴隶贸易已经发展到相当大的规模，所以他在1571年下令禁止奴隶贸易。
1598年，葡萄牙
耶稣会士Luis Sequeira在一份文件中提到，日本女奴甚至被卖到葡萄牙的船上，作为妾室在日本从事
贸易。葡萄牙人将日本奴隶带到澳门，其中一些人不仅沦为葡萄牙人的奴隶，也沦为其他奴隶的奴隶，葡萄牙人拥有马来人和非洲人的奴隶，他们又拥有自己的日本奴隶。
丰臣秀吉对他的日本人在九州被卖为奴隶感到非常厌恶，他于1587年7月24日写信给耶稣会副会长加斯帕-科埃略，要求葡萄牙人、暹罗人（泰国人）和柬埔寨人停止购买和奴役日本人，并归还远至印度的日本奴隶。丰臣秀吉谴责葡萄牙人和耶稣会的奴隶贸易，并因此禁止了基督教福音的传播。
许多韩国奴隶被葡萄牙人购买并从日本带回葡萄牙，在日本入侵朝鲜期间，他们是流放到日本的数万名韩国战俘的一部分。历史学家指出，丰臣秀吉一方面对葡萄牙在日本的奴隶贸易表示愤慨和义愤填膺，另一方面，他自己也在日本大规模地出售朝鲜战俘。
1578年，著名旅行家和商人菲利普-萨塞蒂在里斯本的奴隶社区发现了一些中国和日本奴隶。
葡萄牙人 "高度重视 "像中国人和日本人这样的亚洲奴隶，比 "撒哈拉以南非洲的奴隶 "更加重视。葡萄牙人认为，中国和日本奴隶具有聪明和勤劳等品质，这也是葡萄牙人喜欢他们的原因。
1595年，葡萄牙通过了一项法律，禁止出售中国和日本的奴隶。
1587年，丰臣秀吉发布禁令，葡萄牙收到了宣布撤回传教士和结束贸易自由的文书。进入江户时代，德川家康遵循这一政策（1614年的基督教禁令）。在家康的晚年，葡萄牙人的停泊被限制在平户市和
长崎，幕府对基督教的不信任在1620年的平山纲手事件中达到了决定性的地步，当时幕府断绝了与当时伊比利亚联盟的关系，并要求澳门的传教士不要到日本来。
然而，这位传教士仍然没有放弃对日本的传教工作。他决定到日本、西班牙和葡萄牙的主权无法触及的东南亚的一个日本城镇，在不受控制的情况下向日本人传教，并利用朱茵船将基督徒送回日本。一些传教士将自己伪装成商人或水手，用朱茵船进入日本。
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