钟南山院士指出，磷酸氯喹药物是目前临床上相对有效的药，副作用相对小，和其他药物对比来看，发热症状、病毒消失时间大概早一天，副作用不算很大，有腹泻、少数会耳鸣，但停药后耳鸣会消失。可见，一种药物的有效性，不仅看它的有效，还需要考虑它的副作用小。
问题：磷酸氯喹是一个上市多年的抗疟老药，磷酸氯喹药物在疾病过程中，作用机理是什么？
01
磷酸氯喹（Chloroquine）是一种上市多年的抗疟药物。要追溯它的历史，可以从奎宁说起。
1820年，法国著名药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药－奎宁，使得奎宁成为发热性疾病的首选药物。
上世纪30年代，德国科学家合成发明了与天然奎宁化学结构相近的人工合成抗疟药氯喹。它相比奎宁更加安全有效，因此广泛用于和预防疟疾。
由于没有对药物使用剂量的安全范围进行试验和摸索，氯喹的使用剂量过大，是疟疾的十数倍，随即而来的是严重的药物不良反应－部分病人出现眼底疾患，甚至失明。
1944年，科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药－羟氯喹，作用与氯喹相近，
但毒副作用显著减少。它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，正是因为这一小小的不同，使羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。
磷酸氯喹结构
后来，一部分恶性疟原虫对氯喹产生了抗药性。上世纪60年代，抗氯喹恶性疟在东南亚严重扩散。1964年，越南政府向中国请求帮助。于是，就有了现在国人已经熟知的“523任务”，有了后来屠呦呦发现疟疾的青蒿素是用什么提炼的抗疟药物青蒿素（关于青蒿素的发现过程请看链接：青蒿素（artemisinin）的发现史）。
02
磷酸氯喹并不能直接杀灭疟原虫，而是干扰其繁殖。磷酸氯喹能在疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。
研究表明，具体有如下几种机制：
1．增加内吞体的pH值
用同位素标记磷酸氯喹的实验证明，受感染的红细胞能使磷酸氯喹大量积聚其内，疟原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。食物泡内的pH为酸性(分解血红蛋白最适pH为4)，可导致碱物磷酸氯喹的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的pH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酸缺乏。
据资料，对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，如寨卡病毒等。
2．抑制病毒增殖
磷酸氯喹与核蛋白有较强的结合力，通过其喹啉环上带负电的7-氯基与DNA鸟嘌呤上的2-氨基接近，使磷酸氯喹插入到DNA的双螺旋两股之间。与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA的转录。磷酸氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。
五种基本的含N碱基
另外，体内外试验表明，磷酸氯喹能改变HIV病毒gp120包膜的糖基化模式，抑制辅助性T细胞内HIV病毒的增殖。（参考文库）
3．影响自噬反应（个人觉得这个作用主要用于癌症）
自噬是广泛存在于真核细胞的生命现象，具有吞噬病原体、调节炎症反应、减轻细胞凋亡、维持机体内环境稳态。一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程。
发布评论