桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤活动期类风湿关节炎的疗效及影响因素分析！
杨帆“，许超"，张静1，蔡辉％1.中国人民解放军东部战区总医院(原南京军区南京总医院)中西医结合科，江苏南京210002；2•江苏省中西医结合医院风湿免疫科，江苏南京210028)
中图分类号R932文献标志码A文章编号1672-2124(2021)01-0023-04
DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2021.01.006
摘要目的：观察桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟活动期类风湿关节炎"rheumatoid arthritis,RA)的疗效，探讨影响疗效的相关因素。方法：选取2016年12月至2019年12月中国人民解放军东部战区总医院收治的活动期RA患者126例，采用随机数表法分为观察组、对照组，每组63例。对照组患者给予甲氨蝶吟片，观察组患者在对照组的基础上加用桂枝芍药知母汤，两组患者的疗程均为12周。检测患者血清类风湿因子"RF)、C反应蛋白(CRP)及红细胞沉降率(ESR)水平，通过RA患者病情评价"DAS28评分)评估疗效；记录压痛关节数、肿胀关节数等临床资料。结果：6&12周后，两组患者血清CRP&ESR水平明显低于前，12周后的血清CRP&ESR水平明显低于6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异均有统计学意义(P<0.05)%6&12周后，观察组患者血清RF水平明显低于前，12周后的血清RF水平明显低于6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，差异均有统计学意义(!<0.05)%12周后，观察组患者的总有效率为92.07%(58/63)，明显
高于对照组的79.37%(50/63)，上述差异有统计学意义(!<0.05)%6&12周后，两组患者的中医证候评分明显低于前，12周后的中医证候评分明显低于6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异均有统计学意义(P<0.05)%疗效与患者性别、年龄、前压痛关节数、肿胀关节数、病程、有无类风湿结节、是否联合用药及前血清RF&CRP和ESR 水平有关；前压痛关节数、肿胀关节数、病程、有无类风湿结节、是否联合用药及前血清RF、ESR水平是影响疗效的独立因素％结论：桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟活动期RA的疗效较好％前压痛关节数、肿胀关节数、病程、有无类风湿结节、是否联合用药(桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟)及前血清RF、ESR水平均是影响疗效的独立因素％
关键词类风湿关节炎；甲氨蝶吟；桂枝芍药知母汤；疗效；影响因素
Efficacy and Influencing Factors of Guizhi Shaoyao Zhimu Decoction Combined with Methotrexate in the Treatmeni of Rhenmatoit Arthritis in Active Phase!
YANG Fan1,XU Chao2,ZHANG Jing1,CAI Hut1(1.Depi.oi Integrated Chiness and Western Medicine,General Hospital oi Eastern tOeater oi PLA(Foaner Nanjing General Hospital oi Nanjing Militaa Region),Jiangsu Nanjing210002,China；2.Dept,of Rheumatology and Immunology,Jiangsu Provincial Hospitai of Inteerated Chiness and Western Medicine,Jiangsu Nanjing210028,China) ABS
TRACT OBJECTIVE:To obseoe the efficccy of Guizhi Shaoyao Zhimu decoction combined with methotrexaia in the tregtmeni oI rheumatoid arthritis(RA)in active phase,and e analyze efficocy-related factor.METHODS: Totali/126patienis with RAin active phase admitted inte Generai Hospitai of Eastern taaater of PLAfrom Dec.2016 t。Dec.2019wera selected and divided inta obseration group andgroup viv random number tabie,with63 ccses in each group.The co-O co group was treated with methotrexate,while the obsee^ation group was given Guizhi Shaoyao Zhimu decoction based on the.皿匸^group,the courses of treatment of botO groups wera12weeks.Serum rheumatoid factor#RF),C reactive protein(CRP)and erytOrocyte sedimentation rate#ESR)leveis wera detected,and the^伍©!^was eveluated b-RA patients condition eveluation(DAS28scoro)；the number of tender joints,swollen joints and other clinicol data wero recorded.RESULTS:After6weeks and12weeks of treatment,tOe serum CRP and ESR0x^0of both groups had been sianifmyntiy decreased,tOe serum CRP and ESR0x^0after12weeks of treatment were significontia lower tOan aler6weeks of treatment,and those of observetion group were significontia lower tOan tOe contml group during the same pviod,witO stmisticoliy significont dmerences(!<0.05).After6weeks and12weeks
!基金项目：江苏省中医药局课题(No YB201927)
*住院医师，博士研究生&研究方向：中西医结合诊治风湿免疫疾病&*************************
#通信作者：主任医师，教授，博士生导师&研究方向：中西医结合诊疗风湿免疫疾病&E-maii：njza_caihui@163
of treatment,the serum RF level of observation group were significantly lower than those of before treatment,the serum RF levd afteo12weeks of treatment were significantly lowev than afteo6weeks of treatment,and that of observation group was significantly lower than the cantrol group during the same period,with statistical l y significant dif fe ences (P<0.05).After12weeks of treatment,the total effective rate of observation group was92.07%(5A/63),which was significantly higher than that of the controo group(79.37%,50/63),with statistical l y significant dCferenca(!< 0.05).Afteo6weeks and12weeks of treatment,the TCM syndrome inteeral of both groups were significantly lowee than those of before treatment,the TCM syndrome inteeral afteo12weeks of treatment were significantly lower than after6weeks of treatment,and that of observation group was significantly lower than tee conmol group duoing the same peood,with statisticaHy significant dferences(P<0.05).The efficacy was related te patients gendee,age,numbee of tendee joints and swollen joints before treatment,course of disease,presenca oo absenca of rheumatoid nodules and drug combination,serum RF,CRP and ESR levels before treatment%number of tender joinm and swollen joints before meatment,coursa of disease,pmea or absenca of theumatoid nodules and deug combin
ation(Guizhi Shaoyao Zhimu decoction combined with methotrexate),serum RF and ESR levels before treatment were the independent factore that Hfect the aficaco-CONCLUSIONS:The of Guizhi Shaoyao Zhimu decoction combined with methotrexate in the treatment of RA in active phase is remarkable.Numbee of tendvr joints and swollen joints before treatment, couee of disease,presenco or absenco of rheumatoig nodules and deg combination(Guizhi Shaoyao Zhirnu decoction combined witli methotrexate),serum RF and ESR levels before treatment were the independent fectorj that affect the efficaco-
KEYWORDS Rheumatoid arthatis%Methotrexate%Guizhi Shaoyao Zhirnu decoction%Efficacy；Intuencing factore
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，根据活动程度可分为稳定期和活动期)14*&活动期RA表现为疼痛关节数增多，肿胀关节数增多等)3*&甲氨蝶吟是一种叶酸还原酶抑制剂，在临床上主要用于各种急性白血病等的。但由于甲氨蝶吟能抑制活化T细胞释放促炎因子，有控制炎症、保护关节等作用，也可用于RA〔@*&桂枝芍药知母汤是《金匮要略》中记载的主治“诸肢节疼痛”的方药，有祛风除湿、通阳行痹和散寒清热等功效，目前常用于寒热错杂证的RA[5]O本研究探讨了桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟活动期RA的疗效，并分析影响其疗效的相关因素，现报告如下。
1资料与方法
1.1资料来源
选取2016年12月至2019年12月于中国人民解放军东部战区总医院就诊的活动期RA患者126例。纳入标准：(1)符合美国风湿病学会在2010年修订的活动期RA的诊断标准[6]%(2)符合中华中医药医学会《类风湿性关节炎诊疗指南》(2011年版))7*中寒热错杂证的诊断标准；(3)理解本研究，并签署同意书。排除标准：(1)非活动期RA患者；(2)非中医寒热错杂证患者；(3)严重肝肾衰竭患者；(4)消化性溃疡、急慢性感染和血液系统疾病等患者；(5)药物过敏者；
(6)不配合及随诊者。采用随机数表法将患者分为观察组、对照组，每组63例。观察组患者中，男性15例，女性48例；年龄29~69岁，平均(45.97±7.56)岁；病程1~7年，平均(3.67±1.57)年。对照组患者中，男性14例，女性49例；年龄28~67岁，平均(47.47±7.44)岁，病程1~8年，平均(3.24±1.67)年。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。1.2方法
(1)对照组患者给予甲氨蝶吟片(规格：2.5mg), 1次7.5mg,1周1次，早餐后服用，1周后加量至1次10mg，连续服用12周；期间辅以叶酸及维生素口服。
(2)观察组患者在对照组的基础上予以桂枝芍药知母汤。桂枝芍药知母汤由炙甘草10g，白芍15g，
知母、桂枝和炒白术各12g，防风、麻黄、生姜和制附子各10g制成,1日1剂，水煎取汁210ml，分早中晚3次餐后温服，疗程为12周。
1.3观察指标
(1)于前，6、12周后，抽取患者清晨空腹静脉血10ml，分别检测血清类风湿因子(RF)、血清C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)水平。(2)记录患者后中医症状。根据本病证候分布特点，选取脉象、舌象、畏寒、潮热、疼痛及肢体困重进行中医证候评分[7]，见表1&中医证候评分越高，症状越重。(3)临床疗效。同时，收集患者相关临床资料，采用L。gmtm回归模型分析影响疗效的相关因素。
表1中医部分证候评分表
Tab1TCM partial syndrome integral sheet
中医证候轻(1分)中(3分)重(5分)
脉象数弦弦数
舌象舌淡，苔白舌淡，苔黄白兼见舌淡，苔黄
畏寒微畏寒畏寒肢冷畏寒肢冷欲加衣被潮热偶有潮热潮热汗出持续潮热汗出
疼痛微痛，时作时休胀痛不止疼痛剧烈，难以忍受肢体困重有困重感，尚不影响活动肢体沉重，活动费力沉重如裹，活动困难
1.4疗效评定标准
12周后，通过28处关节疾病活动度评分(DAS28评分))8*评估RA患者的疗效。DAS28评分=0.56s压痛关节数1/2+
0. 28x 肿胀关节数"+0. 7XESR+0. 014x 患者自我评估。评分标
准:>1. 2分为显效,0. 6-1.2分为有效,<0. 6分为无效。总有效 率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数s 100% &1. 5统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料采用 均数士标准差(表示，两两比较采用t 检验分析；计数
资料采用率(%)表示，采用X 2检验；多因素分析采用 Logistic 回归模型；检验水准为# = 0. 05 ,P<0. 05为差异有
统计学意义&
2. 4影响疗效的Logistic 回归分析
前压痛关节数、肿胀关节数、病程、有无类风湿结节、 是否联合用药及前血清RF 、ESR 水平是影响疗效的 独立因素，见表5。
表2两组患者前后血清2 结果
2.1两组患者前后血清RF 、CRP 和ESR 水平比较
6(12周后，两组患者血清CRP 、ESR 水平明显低于
前，两组患者12周后的血清CRP 、ESR 水平明显低
于6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异
均有统计学意义(P<0. 05) &6(12周后，观察组患者血清
RF 水平明显低于前，12周后的血清RF 水平明显低 于6周后，且观察组患者明显低于对照组同期，上述差异
均有统计学意义(P<0. 05)，见表2&
RF 、CRP 和ESR 水平比较(x ±s#
Tab 2 Comparison of serum RF , CRP and ESR levels between two groups before and after treatment (x ±)
组别
RF/(IU/mS )
CRP/ (#gL )
ESR>( mm>h )
前
6周
12周
前
6 周12周
前
6周12周
观察组(”=63)159.64±22.75
142.15±18.49*
136.79±16.74* #
20.49±3.22
13.44±2.24
* 5.46±0.95
* #
64.23±17.46
34.77±4.15
*22.94±2.14* #对照组(%=63)
155.68±20.46
153.47±19.48
150.78±18.47
20.36±3.2916.42±2.79*
10.36±1.26*#63.76±16.31
41.26±6.23*
36.48±4.61
* #
t 2.967 4.524 5.742 2.679 4.216 6.794 1.347
4.5647.246P
0.577
0.0230.004
0.649
0.0370.001
0.745
0.031
0.001
注：与同组前比较,*!<0.05；与同组6周后比较,#!<0.05
Note ： vs. the same group before treatment , * !<0. 05; vs. the same group after 6 weeks of treatment , #!<0. 05
东部战区在哪
2.2两组患者临床疗效比较12周后，观察组患者的总有效率为92. 07% ( 58/ 63)，明显高于对照组的79. 37% (50/63)，差异有统计学意义 (!<0.05)，见表 3。
表3两组患者临床疗效比较[例"％)]
Tab 3 Comparison of efficacy between two groupe
[casee ( %)]
组别
显效
有效
无效
总有效
对照组(%=63)29 ( 46.04)21 ( 33.33)
13 (20.63)50 ( 79.37)观察组(”=63)35 ( 55.56)
23 (36.51)
5 ( 7.93)58 (92.07)
护
1.1430.140 5.479
5.479P
0.285
0.7090.001
0.001
2.3两组患者前后中医证候评分比较
前，两组患者中医证候评分的差异无统计学意义# !> 0. 05)。6(12周后，两组患者的中医证候评分明显低于治 疗前, 12 周后的中医证候评分明显低于 6 周后, 且观 察组患者明显低于对照组同期，差异均有统计学意义(!<
0. 05)，见表 4。
表4两组患者前后中医证候评分比较"x ±，分)Tab 4 Comparison of TCM syndrome ictegral between
two groups beforr and after treatmeet (x ±, scores )
组别
前
6 周12周
观察组(%=63)26.27±2.8914. 21±3.41
*8.26±1.46*#对照组(%=63)
25.74±2.13
19.56±4.95*
15.44±2.49
* #
t 2.467 4.846
5.423P
0.517
0.032
0.008
注：与同组前比较, *
!<0.05；与同组 6 周后比较, #!<0.05
Note ： vs. the s ame group before treatment , *P<0.05； vs. the
same group after 6 weeks of
treatment, #P<0.05
表5影响疗效的Logistic 回归分析
Tab5GLogsetscregreesonanaeyeseonsnfeuencsng factore
因素SE
Walds df S1Exp ())性别0.1720.131
2.6471
0.128
1.345
年龄
0.1240.172 2.545
20.257 1.342压痛关节数0.244
0.061
4.92410.026
1.412肿胀关节数0.2360.075 4.23210.037 1.492病程
0.2420.062
4.94210.024
1.261类风湿结节
0.2120.045 5.16110.015 1.375
RF
0.2260.041 6.013
10.017 1.194CRP 0.184
0.101 2.74210.112 1.162ESR
0.2050.058
5.14210.022 1.264桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤
0.214
0.049
5.946
1
0.021
1.253
3讨论
RA 的基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，小关节的多 关节、对称性、侵袭性炎症，常伴有关节外器官受累，可以导致
关节畸形及功能丧失)9*。活动期RA 患者的全身、局部症状明 显，应积极、及时进行，防止病情进一步加重和蔓延。
中医认为,RA 属“痹病”范畴。痹病病因为内虚，外感风、 寒、湿、热邪，病位在骨，在肾，在营卫，在足三阴经，病性初病实 证居多，久病反复则虚实夹杂居多[10]o 桂枝芍药知母汤用于
寒热夹杂证痹病。寒热夹杂，则风、寒、湿、热之邪相互为 虐，病邪留注肌肉、筋骨和关节，则经络壅塞，气血运行不畅，寒 邪甚者，肃杀阳气，疼痛剧烈，关节屈伸不利，热邪甚者，煎灼阴
液，热痛而红肿[11]o
RF 是一种以变性免疫球蛋白G ( IgG )的Fc 片段为靶抗原 的自身抗体。血清RF 是诊断RA 的重要血清标志物之 一)1243*；C RP 是一种非特异性的炎症标志物；ESR 是一种炎症
及自身免疫指标。本研究结果显示，单用甲氨蝶吟可降低RA 患者血清CRP 、ESR 水平，而降低血清RF 水平效果欠佳；桂枝 芍药知母汤联合甲氨蝶吟可同时降低RA 患者血清RF 、CRP
及ESR 水平，且效果优于单用甲氨蝶吟。分析原因，甲氨蝶吟
可促进腺苷释放，抑制促炎因子，减少炎症细胞浸润，从而抑制
炎症反应；但并不能有效降低血清RF水平[14]o桂枝芍药知母汤方中麻黄、知母等透热泻火，具有消炎作用；防风、附子等药祛风胜湿，具有抗风湿的作用[15]o因此，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟在减轻炎症反应的同时，可降低血清RF水平，从而控制活动期RA症状。
本研究结果显示，12周后，观察组患者的总有效率高于对照组，中医证候评分低于对照组，提示桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟的疗效优于单用甲氨蝶吟。分析原因，甲氨蝶吟可以控制炎症，调节免疫平衡，保护骨组织，延缓关节的破坏，从而RA，缓解RA急性症状[16-17]&桂枝芍药知母汤久痹五脏俱伤，足三阴经表里俱痹，用桂枝、芍药、甘草、白术调和营卫，充益本元；麻黄、防风和生姜开腠行痹，驱风外出；知母保肺治节；附子燥湿除寒；全方共奏通痹止痛、祛风逐湿之效⑸&因此，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟能有效改善关节疼痛、关节肿胀及肢体活动度受限等症状。
本研究结果显示，前压痛关节数、肿胀关节数、病程、类风湿结节、前血清RF和ESR水平以及桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟均是影响疗效的独立危险因素。前压痛关节数、肿胀关节数代表活动期RA活动程度，病程代表RA 病情严重程度，与RA预后疗效直接相关。类风湿结节是RA 关节旁出现的中心有纤维素样坏死、周围有栅状排列纤维细胞的无痛性结节。类风湿结节常出现在严重RA，提示其处于活动期；出现在脏器的类风湿结节常引起系统性症状，危及患者生命安全皿如&血清RF高水平提示出现骨侵蚀，导致RA患者预后不良)21*&血清ESR水平升高，提示RA患者出现广泛炎症反应，导致RA患者预后不良[22]&因此,RA中应重视骨保护及炎症控制。
综上所述，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟活动期RA的疗效较好。患者前压痛关节数、肿胀关节数、病程、类风湿结节、血清RF水平、血清ESR水平以及桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶吟均是影响疗效的独立因素。RA应及时进行诊断，并进行个体化，过程中应重视骨保护及炎症控制。
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( 收稿日期：2020-07-27)
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