17 吴小林.临床上利福平与格列齐特的相互作用.国外医药・抗生素分册,2004,25(2):96
18 N iem i M,Backman J T,Neuvonen M,et al.Effects of rifa mp in on the phar macokinetics and phar macodyna m ics of glyburide and gli p izide.Clin Phar macol Ther,2001,69(6):400
19 N iem iM,Kivist K T,Backman J T,et al.Effect of rifa mp icin on the phar macokinetics and phar macodyna m ics of gli m ep iride.B r J Clin Phar2 macol,2000,50(6):591
20 Park J Y,Ki m K A,KangM H,et al.Effect of rifa mp in on the phar ma2 cokinetics of r osiglitaz one in healthy subjects.Clin Phar macol Ther.
2004,75(3):157
21 Scheen AJ.D rug-drug and f ood-drug phar macokinetic interacti ons with ne w insulinotr op ic agents repaglinide and nateglinide.Clin Phar ma2 cokinet,2007,46(2):93
22 Kyrklund C,Backman J T,Kivist¨
o K T,et al.R ifa mp in greatly reduces p las ma si m vastatin and si m vastatin acid concentrati ons.Clin Phar macol Ther,2000,68(6):592
23 Scri p ture C D,Pieper J A.Clinical phar macokinetics of fluvastatin.Clin Phar macokinet,2001,40(4):263
24 Lau Y Y,Okochi H,Huang Y,et al.Phar macokinetics of at orvastatin and its hydr oxy metabolites in rats and the effects of concom itant rifa mp i2 cin single doses:relevance of first-pass effect fr om hepatic up take trans porters,and intestinal and hepatic metabolis m.D rug Metabolis m and D is positi on,2006,34(7):1175
25 R idtitid W,Wongna wa M, al.R ifa mp in
markedly decreases p las ma concentrati ons of p raziquantel in healthy vol2 unteers.Clin Phar macol Ther,2002,72(5):505
26 N ijland H M,Ruslam i R,Sur ot o al.R ifa mp icin reduces p las ma concentrati ons of moxifl oxacin in patients with tubercul osis.Clin I nfect
D is,2007,45(8):1001
27 Gebhart B C,Barker B C,Marke witz B A et al.Decreased serum lin2 ez olid levels in a critically ill patient receiving concom itant linezolid and rifa mp in.Phar macotherapy,2007,27(3):476
28 R ibera E,Azuaje C,Lopez R M et al.par macokinetic interacti on be2 t w een rifa mp icin and the once-daily combinati on of saquinavir and l ow -dose rit onavir in H I V-infected patients with tubercul osis.J Anti m i2 cr ob Chemother,2007,59(4):690
29 Justesen U S,Andersen A B,Klitgaard N A,et al.Phar macokinetic in2 teracti on bet w een rifa mp in and the combinati on of indinavir and l ow-dose rit onavir in H I V-infected patients.Clin I nfect D is,2004,38(3): 426
30 郭婕，罗鹃，朱珠.抗肿瘤新药———舒尼替尼.中国药学杂志,2007, 42(13):1037
31 D ickins on B D,A lt m an R D,N ielsen N H,et al.D rug interacti ons be2 t w een oral contracep tives and antibi otics.Obstet Gynecol,2001,98
(5):853
32 Machavara m K K,Gundu J,Ya m saniM R.Effect of ket oconaz ole and rif2
a mp icin on the phar macokinetics of ranitidine in healthy human volun2
teer:a possible r ole of P-glycop r otein.D rug Metabol D rug I nteract, 2006,22(1):47
唐素芳
(天津市药品检验所，天津 300070)
摘 要 为保证溶出度测定数据的客观性和准确性，本文分析了溶出度测定中的影响因素，从溶出仪的调试与校正、溶出介质的配制与脱气、取样过程、胶囊壳的干扰和过滤材料的吸附等方面对溶出度测定结果的偏离进行纠正。
关键词 药品，溶出度测定，影响因素
中图分类号:R927.1 文献标识码:A 文章编号:100625687(2009)0120072203
溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出仪的转篮(或溶出杯)中，在(37.0±0.5)℃恒温下，在规定的转速和溶出介质中依法操作，在规定时间内取样并测定其溶出量[1]。溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标，模拟口服固体制剂在胃肠道环境中的崩解和溶出，其重要性不言而喻。
在多年的工作实践中，笔者检验的绝大多数药品均能达到溶出度的要求，也有部分药品溶出度测定结果不符合规定，这其中多为药品本身的质量问题，但也有测定方法存在的问题，致使测定结果偏离。
分析溶出度测定偏离的原因，有针对性地予以纠正，对实际工作具有十分重要的指导意义。为保证溶出度测定数据的客观性、准确性和科学性，本文综述了溶出度测定过程中的常见问题和解决办法。
1 仪器因素
zhuzhu111 溶出仪的调试 在溶出度测定前，必须检查溶出仪的稳定性、转速和温度等是否符合要求。①仪器运转时，整套装置应保持平稳，不能产生明显的晃动或振动(包括仪器装置所处的环境)。②转轴应在中心孔并保持垂直状态，旋转应平稳无颤动，仪器应处于良好
27天津药学 Tianjin Phar macy 2009年 第21卷第1期3收稿日期:2008203204
的稳定转动状态。③检查仪器的实际转速与其仪器的电子显示数据是否一致，分别设置转速50、100和150 r/m in进行测定，用经校验的秒表计时，记下2m in转动的次数，每1m in转动次数误差均不得超过±4%。
④调试桨或篮的高度，在溶出杯未放入溶出介质时，按药典各法的要求，调节桨或篮的下端距溶出杯内底部的距离，应符合规定。⑤设置好温度，用经校验的温度计测定溶出杯内溶出介质的温度，应能恒定在(37.0±0.5)℃,6个溶出杯内的温度差异应小于±0.5℃。⑥转篮的处理，应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超声处理或在稀硝
酸中煮沸、再经水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性，尤其在低转速时，影响更为明显。同时，还应注意试验时应取用干燥的转篮。⑦水浴高度，溶出仪外围水浴高度应超过溶出杯里溶出介质液面高度，否则将影响溶出杯中溶出液的温度，导致结果偏低；尤其是进行缓、控释制剂试验时，由于试验时间较长，更需注意。112 溶出仪的校正 溶出仪不仅各项机械性能指标(转速、轴距、高度等)应符合溶出度检测的规定，同时，还应定期使用校正片对其性能进行校正。特别是当试验中出现异常情况或检验结果有争议时，为保证实验结果的可靠性，必须用溶出度校正片对仪器进行校正。溶出度校正片是由美国药典委员会在20世纪70年代提出的。因为溶出仪仅机械指标符合要求还不够，还应采用一定的标准制剂进行校正，对数据进行数理统计后必须符合一定的要求。如不符合要求，应适当调整仪器的机械部件，直至校正片的测定符合规定。我国目前使用的是非崩解型溶出度校正片为水杨酸片。使用溶出度校正片不仅能确定溶出仪的性能状态，还能考查实验操作是否规范，因此校正片对溶出实验具有非常实用的价值，对确定溶出度结果偏差的来源有很大作用。溶出仪在校正后，溶出杯需编号配对，溶出杯不配套对实验有一定的影响。
2 溶出介质的配制与脱气
211 溶出介质的脱气 溶出度试验规定，溶出介质在试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡在实验过程中会影响样品的崩解、扩散和溶出。溶出介质脱气处理对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，影响样品溶出，而对桨法影响不大。脱气方法一般采用煮沸法、抽滤法或超声
法，煮沸法需煮沸15m in再放冷，如煮沸时间不足即放冷则除气效果不好。较好的脱气方法是缓慢搅拌下加热至约41℃，并在真空条件下再不断搅拌5m in，或减压抽滤，现在已有加热，抽真空，水循环搅拌一体化的仪器，脱气效果较好。
212 配制溶出介质的试剂和试液 若溶出介质为盐酸溶液等酸溶液，需在水脱气后冷却至约37℃时配制，如先配制再加热脱气会影响酸度。含有有机溶剂的溶出介质更应在脱气后配制。若溶出介质为缓冲液，应调节pH值至规定值±0.05之内。溶出介质中所用的无机盐或有机溶剂(乙醇或异丙醇等)，不同厂商的差异不明显，而水则由于来源不同,pH值存在差异，对某些品种可能会导致测定结果的差异[2]。表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(S DS)、聚山梨酯80、溴化十六烷基三甲基铵、三羟甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能导致测定结果的差异较大。笔者发现，在部分品种(如非诺贝特缓释片、非洛地平缓释片)的溶出度测定中，曾有此类情况，有时甚至会影响结果的判定。213 溶出介质的挥发 溶出介质中有机相占比例较大时，应注意减少预热和导致试验过程中介质挥发的因素，尽量使用密封性良好的溶出仪。
3 取样时间和取样量
按规定的取样时间取样，从6个杯中取样的时间应在1m in内完成，自取样至滤过应在30s内完成。若手工取样,1m in内取6份溶出液有一定困难，可采用每隔1m in放下一根转杆，将供试品逐一放入溶出介
质中的方法，这样即可按时从容取样。对于缓释控释制剂，需多次取样，多次取样所量取溶出介质的体积之和应在其总体积的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充溶出介质或在计算时加以校正。
4 溶出液的过滤与滤膜的吸附
取样过滤时，应注意可能存在的损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。比如，使用同一个滤膜进行6份样品过滤时，往往第一个数据偏低，这就是由于吸附饱和过程所致。该过程的影响程度与滤膜的品牌和性质，药物的理化性质、是否经微粉化处理等因素有关。对用滤膜过滤时有吸附作用的药品，改用其他无吸附的滤材滤过，或用适当的方法消除吸附的影响，如可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大初滤液体积等，也可采用样品直接高速离心的方法。
判定滤膜吸附与否的方法可采用:①取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后响应值(吸光度或峰面积)的变化。②取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值(吸光度或峰面积)的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。③取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定；另一部分采用过滤法，取续滤液测定，考查两者间测定数据的差异。
37
天津药学 Tianjin Phar macy 2009年 第21卷第1期
笔者在工作中发现，一些小规格制剂如格列美脲片(1、2、3mg/片)、硝酸异山梨酯片(5、10mg/片)等品种，由于此类药品的主药均难溶于水，制成制剂时一般均需进行微粉化处理使原料药粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显，达到饱和所需的初滤液体积大大增加。同时，又由于规格小，溶出液浓度低，需消耗更多初滤液方能达到饱和。所以，遇到此类情况时，一定要仔细考查滤膜的吸附情况，确保实验数据的可靠性。
5 胶囊壳对测定的影响
胶囊壳质量的不同，紫外吸光强度也各不相同，故在紫外法测定时常常有干扰。笔者在工作中曾多次遇到溶出度均值大于含量10%～20%(均采用紫外法测定)的情况，所以在测定胶囊剂的溶出度时，应注意胶囊壳对实验结果的影响。校正试验一般采用取6粒空白胶囊壳，置于同一溶出杯内，用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按该品种项下的分析方法测定，测得每个空胶囊的空白校正值，如校正值大于标示量的25%，则实验无效，如校正值≤2%，则可忽略不计[3]。
6 沉降篮的使用
溶出试验中加沉降篮的目的是为了防止被测样品上浮或贴壁，致使溶出液的浓度不均匀，或因贴壁致
使部分样品的活性成分难以溶出。因沉降篮加入后会造成溶出杯内流体力学的改变，因此在建立溶出度方法是应进行详细的验证。但在日常检验中，如果该品种项下溶出度测定法没有规定要求使用沉降篮，那么不可随意使用，否则会造成溶出度试验结果的偏差。
7 溶出液的稳定性
主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题。如溶液稳定性不佳，如一些光稳定性、热稳定性较差的药品(尼莫地平制剂、硝苯地平制剂或制剂等)，应在取样后立即测定。
总之，笔者认为在溶出度试验中，一方面要严格控制各项实验条件，另一方面也要考虑具体品种的个性。比如在关注滤膜吸附的同时，还应注意滤膜与溶出介质的相容性问题，如滤膜被溶出介质溶解，便会在溶液中产生浊度，使紫外吸光度偏大，从而造成结果偏差。影响溶出度测定的因素很多，有仪器和操作的误差，更需要注意的是特殊品种的特殊情况。只有在实验中善于分析问题，总结经验，不断提高分析问题、解决问题的能力，才能及时有效地校正偶然出现的结果偏离现象，确保溶出度测定数据的客观性和准确性。
参考文献
1 中国药典.二部,2005.附录73
2 谢沐风.改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平.中国医药工业杂志,2005,36(7):447
3 中国药品生物制品检定所编.中国药品检验标准操作规程.北京：中国医药科技出版社,2005.251
(上接25页)棕裂隙中有细砂散出；根头部略膨大，有密集的呈疣状突起的芽孢、茎或根茎的残基，习称“珍珠盘”；质硬而脆，易折断，断面不平坦较疏松，有裂隙，皮部甚薄，木部有黄、白相间的放射状纹理；气微，味甘[3]。
2.8 瞿麦根 为石竹科植物瞿麦(D ianthus superbus L)的根，呈圆柱形，多弯曲，下部有分枝，长7～12c m，直径3～6mm；根头部膨大，残留有数个长短不等的茎基和卷曲的粗毛，茎基上有呈鞘状围抱于节的叶基；表面浅棕或灰棕，具有不规则的纵沟纹和点状皮孔；质坚硬，木化，难折断，断面不平坦，中空，味淡[4]。2.9 苍蝇花根 为石竹科植物苍蝇花(S ilene fortunei V is)的根，根头部有残留的茎枝，茎枝节膨大；根呈圆锥形，长8～15c m，直径0.4～1.2c m；少有分枝，扭曲，表面灰褐或灰棕，有纵皱纹，可见横向皮孔；断面可见黄白相间的放射状纹理，质坚硬；味微甜而后涩[4]。
3 讨论
311 大叶柴胡有毒，误用可造成中毒，不能充当柴胡应用，应特别注意鉴别。市场上发现的大叶柴胡
多加工成0.5～2c m长的段，与正品柴胡的主要鉴别点是：伪品柴胡药用部位是根茎和根，表面几乎全部具明显密集的环纹，横断面呈2～4轮环圈状，多中空，具芹菜样香味。
312 药典规定柴胡的药用部位是根，但在抽检过程中经常发现有许多柴胡的茎枝掺入其中；近来还发现部分地区以柴胡苗代替入药，两者差别较大，仔细鉴别较易区分。
313 由于柴胡在各医院使用非常普遍，为保障患者的用药安全，质检部门应特别注意，严防伪品的混入，危害病人的健康。
参考文献
1 黎跃成.中药材真伪鉴别彩图谱大全.成都：四川科学技术出版社, 1994.444-445
2 刘晓芳，陶虹.九种商品柴胡的鉴别.新疆中医药,2005,23(5):49 3 中国药典.一部.2005.198,221-222
4 吴淑荣，孔增科.实用中药材鉴别手册.天津：天津科学技术出版社, 1988.94-97
47天津药学 Tianjin Phar macy 2009年 第21卷第1期
发布评论