作者：中国医师协会消化医师分会 中华医学会肝病学分会
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种新发的急性呼吸道传染性疾病，其主要特点是传播快、人普遍易感，临床主要表现为发热、干咳和乏力，重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，其病死率约1%～3%[1-3]。临床实践和有关文献报道显示，部分患者可有不同程度的肝脏生化学异常。为帮助临床医生积极预防、及时诊断和有效本病相关肝损伤，受中国医师协会消化医师分会和中华医学会肝病学分会委托，邀请国内有关专家，特别是在一线参加COVID-19诊断和的肝病、传染病专家，总结分析现有文献资料并结合自己的临床实践，编写了《新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》。
本方案只是针对 COVID-19合并肝脏损伤的预防和诊疗，有关COVID-19的诊疗请参考《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（第七版）。
一、有关定义
COVID-19 合并肝脏生化学异常（COVID-19 associated liver biochemistry abnormality），
是指在COVID-19 发生、发展及和过程中出现的肝脏相关生化学检查轻度异常，无论既往是否有基础肝脏疾病。
COVID-19 合并肝脏损伤(COVID-19 associated liver injury), 是指在COVID-19 发生、发展及和过程中出现的肝脏相关生化学检查明显异常，即丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥3×正常值上限（upperlimit of normal，ULN），或总胆红素≥2×ULN，无论既往是否有基础肝脏疾病。
二、COVID-19合并肝损伤的可能发病机制
1．新型冠状病毒的直接毒性作用
目前有限的尸检和肝穿刺组织病理学检查显示，COVID-19患者肝脏体积增大；肝细胞变性、灶状坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区可见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成；胆囊高度充盈[4]。电子显微镜下，在肝细胞内可观察到典型的新型冠状病毒颗粒，并呈现出细胞病变效应。有研究发现胆管上皮可表达新型冠状病毒的受体血管紧张素转化酶2（ACE2），因此认为胆管细胞来源的肝实质细胞代偿性增生，导致 ACE2在肝组
织中的总体表达上调，可能是新型冠状病毒感染造成肝组织损伤的可能机制之一新冠发病后身体会发生啥变化[5]。但临床资料[1,6]显示，反映胆管损伤的碱性磷酸酶（ALP）及 γ-谷氨酰转肽酶（GGT）无明显升高。目前认为，除病毒本身可能导致肝损伤外，全身炎症反应、缺血缺氧再灌注损伤和药物因素可能是主要原因[7-8]。
另外，值得注意的是，新型冠状病毒也可能侵犯其他组织和器官，如心脏、肾脏和肌肉，因而导致血清转氨酶及心肌或骨骼肌其他酶谱的升高，其中乳酸脱氢酶升高的发生率比转氨酶升高的发生率更高。
2．新型冠状病毒感染所致的应激与全身炎症反应
部分COVID-19 患者发病早期临床表现较轻，但发病 1周左右突然加重[1]，甚至很快进入多器官功能衰竭状态。这可能是由于免疫细胞释放大量炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）等，导致全身炎症反应综合征（systemicinflammatory response syndrome，SIRS）和急性呼吸窘迫综合征，诱发机体缺氧，进一步导致更多细胞损伤、坏死，如此恶性循环，不仅导致肺损伤，也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损伤[7]。
3．COVID-19所致的肝脏缺血和低氧
低氧性肝炎(hypoxic hepatitis)，又称为缺血性肝炎、休克肝，常见于严重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手术、外伤等各种原因引起的低血压休克或严重低氧血症患者中。病理上表现为，肝小叶中央区细胞坏死，但无明显炎性细胞浸润；其临床特征为转氨酶的快速重度升高（可超过 20×ULN），常伴有乳酸脱氢酶升高，肝功能异常可随循环和呼吸功能改善而改善[9]。COVID-19患者存在不同程度的低氧血症，其中 40%以上需要接受氧疗[1]。
因此，缺血和低氧可能是重型和危重型 COVID-19患者出现肝损伤的主要机制之一。
4．原有基础肝病的激发或加重
COVID-19患者多为成年人，因此有可能存在慢性乙型肝炎病毒感染（COVID-19患者中 HBsAg阳性率 6.5%[10]）及酒精性肝病等基础肝病。如果正在接受抗病毒的乙型肝炎患者在患COVID-19期间停用抗 HBV药物，可发生肝炎发作；未接受抗HBV者接受大剂量激素，有可能导致 HBV被激活（或再活动）。
5．药物性肝损伤
COVID-19患者，特别是重型和危重型患者常接受多种药物。有报道显示，超过 50%的患者接受了抗生素静脉用药[1]，45%的患者接受了2种以上抗生素的联合，用药持续时间3～17 d[11]。另外，患者往往还接受多种抗病毒药物及其他对症支持的药物。因此，在过程中出现的肝损伤也可能与所使用药物或药物间的相关作用有关。
三、临床表现
在 COVID-19病程中，出现肝脏生化学检查异常的比例较高，但多数患者仅表现为反映肝细胞损害的 ALT和（或）AST轻度升高，而反映胆管损伤的 ALP和GGT 多无明显升高[12-13]。除伴有多系统器官功能衰竭的重型及危重型患者，尚未见本病引起肝衰竭的报道。有综述提到，伴有糖尿病、高血压的 COVID-19危重型患者容易出现继发性肝损伤；而在轻型患者中，即使有基础肝病（如脂肪肝、病毒性肝炎等），也很少出现肝功能异常或加重[7]。
1．COVID-19 患者转氨酶升高
在COVID-19 患者中，ALT 和（或）AST升高的发生率约为 14%～53%，其中重型患者的
转氨酶升高发生率高于轻型和普通型患者,需要进入重症监护病房（intensive care unit, ICU）、需要采用机械通气或病死的患者的转氨酶增高率显著高于其他患者[1,6,11-18]。重型患者的 AST升高率高于 ALT升高率，在非重型患者中，AST升高率和 ALT升高率相接近。
多数 COVID-19患者的转氨酶为轻到中度升高。但有报告显示，个别患者出现ALT增高达 7 590 U/L，AST达 1445 U/L[11]，但是，不清楚这些患者是否曾出现严重低血压及严重低氧血症，以及是否有基础肝脏疾病。
2.COVID-19 患者血清胆红素升高
最近发表的一项总结了31 个省、市、自治区 552家医院共 1 099例 COVID-19患者的大样本队列研究显示[1],总胆红素升高的总发生率约为10%，其中在重型患者和非重型患者中的发生率分别约为 13.3%和 9.9%，需要进入 ICU、需要采用机械通气或死亡患者的总胆红素的升高发生率高于其他患者（20.8%比 9.8%）。
3. COVID-19 患者血清转氨酶及胆红素同时升高
报道中尚未见到有关COVID-19患者血清转氨酶和胆红素同时升高发生率的数据。亦很少见对于转氨酶增高分层比较的报告。单个医院的多项肝脏生化学指标的联合分析显示（丁惠国教授未发表资料），COVID-19肝脏生物化学指标异常发生率约为 37.76%（37/98）;其中：ALT或 AST < 2×ULN（40 U/L），或总胆红素< 1.5×ULN（17.1mmol/L）占17.35%（17/98）；ALT或AST < 3×ULN，或1.5×ULN<总胆红素< 2×ULN占 17.35%； ALT或 AST大> 3×ULN，或总胆红素> 2×ULN占 7.14%（7/98）（危重型中发生率 12.9%（4/31），普通型中发生率 4.5%（3/67））。
4. COVID-19 患者血清白蛋白及凝血酶原活动度（PTA）降低
临床实践发现且有研究报道[11]显示，重型和危重型患者可出现血清白蛋白水平的降低，一般在26.3～30.9 g/L。有研究报道[6]凝血酶原时间（PT）在入住ICU 患者（n=13）中为 12.2 s（11.2~13.4 s），显著高于非入住 ICU患者（n=28）的 10.7s（9.8~12.2s）（P=0.012）。
5．急性或慢加急性肝衰竭
急性或慢加急性肝衰竭主要表现为血清胆红素进行性升高和 PTA进行性下降，伴有不同程度的肝性脑病。除发生多系统器官功能衰竭的患者外，尚未见到COVID-19患者合并急性肝衰竭的报道，亦未见到原有肝脏疾病未控制或失代偿期肝硬化基础上合并 COVID-19的报道。
四、诊断
对于 COVID-19合并肝损伤诊断，首先应识别肝脏生物化学指标异常，并区分其严重程度，特别是鉴别出严重肝损伤和急性肝衰竭。在 COVID-19患者中往往存在多种肝损伤因素，故应尽可能通过全面临床分析，分清主次因素。
1．COVID-19 相关的急性肝损伤
ALT 或AST>3×ULN，或总胆红素>2×ULN，且在排除其他器官组织来源的转氨酶增高的的前提下，可考虑 COVID-19合并肝损伤。
2．COVID-19 相关的急性肝衰竭
以胆红素升高（>10×ULN）和PTA 下降（<40%）及出现 II期以上肝性脑病为特征。具体请参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[19]。
3．低氧性肝炎[9]
48 h 内急剧升高，可超过20×ULN，恢复有效血容量和有效灌注或改善呼吸功能后1～2 周内可降至正常。其诊断需要排除其他原因所致肝损伤。
4.基础肝脏疾病加重
有慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基础肝病者，有可能在合并 COVID-19时加重。正在接受抗病毒的慢性乙型肝炎患者，有可能因为停药出现病毒反弹及肝脏损伤；在没有接受抗乙型肝炎病毒的情况下，大剂量应用激素也可能激活乙型肝炎病毒。各种原因的肝硬化患者有可能因为新型冠状病毒感染而加重甚至发生失代偿，失代偿肝硬化患者也有可能进一步加重。应该结合病史及有关检查，在有肝脏生化学异常的患者中有针对性地检测相应指标进行鉴别诊断。
5.药物性肝损伤
不同药物引起肝损伤的发生率不同，但其发生率随药物种类增多而增高。药物性肝损伤的诊断是排他性诊断，需要结合病史及相关检查排除其他肝脏疾病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。请按照药物性肝损伤诊治指南进行诊断[20]。
五、COVID-19合并肝损伤的预防
1．积极COVID-19，不建议预防性应用保肝降酶药。
2．正确基础肝脏疾病。如慢性乙型肝炎患者接受长期抗病毒者，不可停药；需要用激素者，宜同时接受高效低耐药抗乙型肝炎药物（如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）抑制乙型肝炎病毒从而预防HBV再活动或乙型肝炎发作。对有任何原因所致肝硬化特别是失代偿期肝硬化的患者，应注意其相应的基础。
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