论著
(基础研究)
丁涛，江梅，邵帅，姜经航
［摘要］目的目前关于二甲双胍用于预防和宫腔粘连的研究较少。文中旨在探讨二甲双胍通过调控TGFP1/ Smad信号通路宫腔粘连的机制研究。方法将40只大鼠分为对照组：双侧子宫未行处理，未行二甲双胍处理；建模组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，未行二甲双胍处理；二甲双胍灌胃组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，行二甲双胍灌胃［300mg//kg-doy)］，连续服用4周；二甲双胍宫腔灌注组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，行二甲双胍宫腔灌［300mg/(kg•day)］，隔日一次，连续使用4周。每组14只。荧光定量PCR及Western Olot检测TGF-21/Smad信号通路中TGFN1、S mad3、MMP9、Fiddyectio以及oNMAmRNA及蛋白的表达。同时观察各组大鼠宫腔内孕囊情况。结果建模组TGFN1、Smad3、Fidroyectiy、o-SMA的蛋白及mRNA表达较对照组、二甲双胍灌胃组明显上调(P<4.64)),MMP9蛋白及mRNA 明显下降(P<4.64))o二甲双胍宫腔灌注组中TGFN1、Smad3、Fidroxecdo及o-SMA的mRNA表达较二甲双胍灌胃组明显下降(P<4.45),MMP9mRNA表达明显上调(P<4.45)。同时，二甲双胍宫腔灌注组TGF^和o-SMA的蛋白表达(4.18±4.44, 4.47±4.4))较二甲
双胍灌胃组(4.27±4.64,4.25±4.63)明显下调(P<4.65),MMP9蛋白明显上调(P<4.65)o对照组、建模组、二甲双胍灌胃组以及二甲双胍宫腔灌注组宫腔中孕囊数分别为(1161.6)个、(3.2±4.8)个,(6.2±1.1)个以及(8.2±4.8)个，差异有统计学意义(P</04))o结论二甲双胍能够通过调控TGFN1/Smad信号通路逆转宫腔粘连，改善宫腔粘连大鼠生育能力，宫腔灌注效果最佳。
［关键词］二甲双胍；宫腔粘连；转化生长因子-
［中图分类号］R966［文献标志码］A［文章编号］1008-8199(242))42-4135-45
［DOI］14.1657)/jki.l008N199.242).42.045
The mechanism of metformin mediating signal through TGF-B/Smad in intrruteriny adhesions
DING Tua,JIANG Mel,SHAO SSuol,JIING Jing-hann
(The Reproductive Medicine Center,Jingmen No.2People's Hospital,Jingmen448005,H"bei,C/ii“a)
[Abstrrcl]Objective There are few stuUies ox the use of meUormio io the prevextiox and Ueatmext of inUanmUyo adhesUp (INA).To iovesegam the mechanism of the reaulatiop of meUormio to transforming growth facmr-p]/Smad(TGF-p1/Smad)signanng-pathway inlUA.Methods The IUA rot model were divideP into the model group,the meUormio gavaae group,the meUormio1101'1-0
基金项目：湖北省自然科学基金(2518CFC859)；荆门市科学技术研究与开发计划重点项目
(2519YFZD544)
作者单位:448005荆门，荆门市第二人民医院生殖医学中心［丁涛(医学硕士)、江梅、邵帅、姜
经航］
通信作者；姜经航，E-mail：yymcjjh@163・com peUusUp group and the nepative coxUol group,with10rats io every group.Real-Bmo polymerase chair reacdox(RT-PCR)and Western Blotting were used to detect the expressiox levels ofTGF-p1、Smad3、MMP9、FiOu)xecdo and o-SMA amoxg the four groups.The gestatioxol sac of rats were observed io each group.Results Compared with coxtroi group and meUormio aavaoepupp,the proteio and mRNA expressiox of TGF-p1,Smad3,FiOroxecdo,o-SMA and mRNA io mod-
ei arosp were sianNicantle uu-revulateP(P<9.69)),while MMP9proteic and mRNA were sianNicantle decreaset(P<9.69))■The mRNA expression of TGF-61,SmaU3,FidronecOc and a-6MA inthe meUormic uterive peUusiot amup was sianNicantle lower thanthe meUormic aavaae arosp(P<9.65),while the expression of MMP9mRNA was sianNicantle uu-reculateP(P<9.65)■At the s
ame time, the proteic expression of TGF-61and v-SMA in metformic intranterive peUusiot arosp(9G3±9.62,9.67±9.6))was sianNicantle loweo than that in meUormic arosp(9.27±9.92,4G9±9.93)(P<9.65),while MMP9proteic was sianificantle up-rexulateC(P<9.65)■The aestationk sacs in the controi arosp,the moSei arosp,the meUormic aavaae arosp and the meUormic uterive peUusiot arosp were (^±).6),( 3.2±6.3),(6.6±1.1)ant(8.2±6.3),respecOvele,with kkiNicUe signNicant differences(P<9G9)). Conclusion MeUormic cat reverse-UA bs reculatina the TGF-21/Sman signaUnc pathwayant improve the fertiliR of IUA mts.1nPan-terive peUusiot was more elective.
[Key]meUormic；intranterive abhesion；transformina arowth factor-6)
0引言
宫腔粘连又被称为Ashemipd综合征，病理学认为子宫内膜纤维化参与宫腔粘连形成，有效降低子宫内膜纤维化程度，可能有助于宫腔粘连的形成［「3］，进而为因宫腔粘连导致不孕的患者带来福音。有研究指出二甲双胍能够通过抑制转化生长因子(Unnsfouninn arowth factor-6),TGF-6))、Smat2/3和丝裂原活化蛋白激酶(mitouep-3CtivateP protein C1--ayMAPK)信号分子，从而抑制组织器官的纤维化以及肿瘤细胞的上皮间质转化⑷，使用二甲双胍能够抑制TGFL)/Smad3信号通路改善肝纤
维化程度［］0同时在放射性肺炎中使用二甲双胍，抑制Smad2/3磷酸化降低肺纤维化［6］0同时有研究表明，在动物宫腔粘连模型中,TGF-2)参与宫腔粘连的形成⑺。但是目前关于二甲双胍用于预防和宫腔粘连的研究较少0因此本研究通过对构建成功的宫腔粘连大鼠模型给予二甲双胍处理，探讨其对逆转子宫内膜纤维化的作用机制。
1材料与方法
12实验动物与材料6~8周性成熟雌性大鼠44只，体重156~220h；9~14周性成熟雄性大鼠22只，体重400~530a。动物许可证号:SCXK2219-00110普通级别，自然光线,24h明暗交替，室温24 ~26C，定期消毒。TGF-6)抗体、Smad-3抗体、MMP9抗体、FRrotecOc抗体以及a-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth musciv actin,p-SMA)抗体购于英国abeam公司,TUzol试剂购于美国Invitroaes公司，SYBR©Premix、逆转录试剂盒以及TGF-P'Smad-3、基质金属蛋白酶-9(matua metaUonroteRase-9, MMP9)、纤维粘连蛋白以及u-SMA基因引物购于日本公司大连Tatara分公司。TGF-6)引物序列为上游：ATTCCTGGCGTTACCTTGG，下游：AGCCCTG-TATT C C GT C T C C T；Smad3引物序列为上游：C GA C C A C C A GATGAA C C A C A，下游：G C T GT-GAAGC GTGGAATGTCT；MMP9引物序列为上游: TTGA C A G C GA C A AGAAGTGG，下游：G C C A T-TC A C GTC GTC C T TAT；FiCronectic引物序列为上游：TTGAGGAAC ATGGCTTTAGGC，下游：CTGG-GAAC A TGAC C GATTTG；u-SMA弓|物序列为上游: C C GAATGC AGAAGGAGATTA，下游：GTGGA-C AGAGAGG
C C A GGAT；GAPDH弓|物序列为上游: C T GGGC T A C A C T GAGC A C C，下游：AAGTG-GT GTTGAGGG AATG0
1-2实验方法
1-22卖验分组成功构建大鼠宫腔粘连动物模型［］0对照组：双侧子宫未行处理，未行二甲双胍处理；建模组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，未行二甲双胍处理；二甲双胍灌胃组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，行二甲双胍灌胃［300ma/ (kg-day)］，连续服用4周；二甲双胍宫腔灌注组：刮宫联合感染法构建宫腔粘连模型，行二甲双胍宫腔灌注［300ma/(ka-day)］，隔日一次，连续使用4周。每组14只。
1.2.2大鼠处理4周后1%纳(5mL kg)麻醉，每组颈椎快速脱臼处死大鼠5只。切开下腹部，暴露子宫并切除。子宫组织液氮冷冻。每组剩余5只雌性大鼠和雄性大鼠按照1：1比例合笼，次日早晨检查阴道栓，有阴道栓为交配成功，计为
医学研究生学报 2021 年 2 月第 34 卷第 2 期 J Mee Posfo, Vol.34 , No.2 , Fedruary , 2021-187 •
妊娠5.5 d o 18.5 d 后处死大鼠，记录和评估每组双 侧子宫孕囊数。
1.2.2 荧光定量 PCR 检测 TGF-p 1Smad3,MMP 9,Fi
bronectin 以及a-2MA mRNA 的表达 按照TRILOL
试剂提供说明书进行总RNA 提取。RNA 的纯度和
浓度使用紫外分光光度法测定;RNA 的完整性使用
琼脂糖凝胶电泳鉴定。RNA 逆转录cDNA 以及
PCR 反应体系、反应条件均按照Tadaru 公司提供的
荧光定量PCR 检测试剂盒提供操作流程进行。实
验重复3次。
1.2.2
Western blof 检测 TGF -、Smad3、MMP9、F v -
brrnechn 以及a-2MA 蛋白质的表达 待检测的组织
在液氮中研磨，用含蛋白酶抑制剂的裂解液裂解，蛋
白含量通过DC 蛋白鉴定试剂盒测定，相同蛋白浓
度的裂解液经煮沸5 min 后，通过PAGE 分离，然后
转膜到纤维尼纶膜上。阻断非特异的结合位点后,
用相应的抗体在4 C 孵育过夜，洗膜后用过氧化物
酶连接的二抗孵育后，用增强化学发光发(eshanced chemiluminescasca , ECL )显示蛋白带，然后测量其
密度。实验重复3次。
yymc1.2统计学分析 采用SPSS 23.2统计分析软件进
行分析。计量资料采用均数和标准差&土P 表示，多
组均值之间比较采用单因素方差分析，组间两两比较 采用LSD 检验。以P W 5.55为差异有统计学意义。
2结 果
2.3 荧光定量 PCR 检测 TGF-p 1sSmad3s MMP9s
Fibronectin 以及a-SMA mRNA 的表达 建模组TGF-p 1 >Smad3 ^Fidronectio 及 o-SMA 的 mRNA 较对
照组、二甲双胍灌胃组明显上调，MMP9 mRNA 明显
下降(P<5.251)o 二甲双胍宫腔灌注组中TGFN 1、 Smad3、FiOronecdo 及 o-SMA 的 mRNA 表达较二甲
双胍灌胃组明显下降，MMP9mRNA 表达明显上调 (P<5.55)。见表 5
2.2 Western blof 检测 TGF -伦、Smad3、MMP9、 Fibronectin 以及a-SMA 蛋白质的表达 建模组
TGF-—、Smad3、Fidronecdo 及 o-SMA 的蛋白表达
较对照组、二甲双胍灌胃组明显上调，MMP9蛋白
表达明显下调(P<5.251)o 二甲双胍宫腔灌注组TGF-P 1和o-SMA 的蛋白表达较二甲双胍灌胃组
明显下调，MMP9蛋白明显上调(P<5.251)o 见表
2，图5
2.2各组大鼠生育能力的比较对照组、建模组、
二甲双胍灌胃组及二甲双胍宫腔灌注组宫腔中孕囊
数分别为(11.2±1.2)个、(3.2±5.8)个、(6.6±1.1)个
以及(8.2±5.8)个，两两组间比较差异均有统计学意
义(P<5.251) o
表1各组大鼠子宫内膜相关信号分子mRNA 的表达量(x±s)
Tabte 1 The expression of TGF-p 1, Smad3, MMP9, Finrrnectin and a-SMA mRNA in endometrinm rats in ecch group
(x±s )
与对照组比较，*P<5.251；与建模组比较,#P<5.251；与二甲双肌灌胃组比较,A P<5.25
组别TGF-P 1SmaP3
MMP9FiOunectio
a-SMA 对照组 1.25±5.21
5294±52585296±5252
5292±5255
5292±5254建模组
9.45±5.82*7.25±5.27* 5.51±5.52*548±5.58*
5.81±5.65*
二甲双胍灌胃组 5.74±5.84*#
5.87±5.21 *#
5.48±5.57*#
5.64±5.59*# 4.57±5.08*#
二甲双胍宫腔灌注组
2.12±5.15° 2.28±5.47° 5.57±5.55a 2.45±5.47a
2.52±5.15a
表2各组大鼠子宫内膜相关信号分子蛋白的表达(x ±)
Table 2 The expression of TGF -，Smad3, MMP9, Fibrrnectin and a-SMA protein in endometrinm rrts in ecch grrup
(x±s )
组别TGF-P 1Smnd3MMP9FiOunectin a-SMA 对照组
5248±5251
5253 52515232±52525215±52515212±5252建模组 5.72±5.06*
5.23±5.54*
5.55±5.51 * 5.66±5.11 5.72±5.57*二甲双胍灌胃组5222±5254#5212 5252#5255±5251#
5258±5251#
5229±5253#
二甲双胍宫腔灌注组
5.18±5.54a
5216 5251
5.25±5.55a 5252±5251 5.57±5.51a
与对照组比较，*P<5C51；与建模组比较,#P<5.251；与二甲双肌灌胃组比较，△ P<5.25
-133-医学研究生学报202)年2月第34卷第2期JMed Posf i,VoL34,No2,FeXoua,202)
gapdh
a-SMA
5对照组；2：建模组；3：二甲双胍灌胃组；4：二甲双胍宫腔灌
注组
图1各组组大鼠子宫内膜TGFE1、Smad3、MMP9、Fi-bronechn以及a-EMA蛋白的表达量
Figure1Expression ot TGF-p1，Smad3,MMP9，Fibrone-chn and a-EMA protein in epdometUnm roh in
eych group
3讨论
IUA主要以手术为主，但术后辅以药物效果不佳，并且IUA术后再次发生粘连的机率为32%-23.2%，特别是重度IUA复发率可超过60%［］,ITA妊娠情况改善不明显。研究显示子宫内膜成纤维细胞分泌大量的细胞外基质，导致子宫内膜纤维化，内膜纤维化替代正常子宫内膜，致使宫腔局部或广范粘连⑼o
二甲双胍是2型糖尿病患者的一线用药，除了降糖作用外，还具有抗炎、抗纤维化、抗氧化应激等生物学作用［0］。近年来关于糖尿病与肝纤维化关系的研究中，已有证据显示糖尿病是肝纤维化发生的一个重要危险因素［）］。二甲双胍在降低血糖的同时也能够发挥抗纤维化作用，在四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型中发现二甲双胍能够通过抑制TGF-C）和Smad3信号通路降低肝脏纤维化程度［
4］；二甲双胍可以通过激活AMPK信号通路以及抑制succinate-GPR91信号通路来减弱激活肝星状细胞从而降低肝脏纤维化程度］；除此之外，二甲双胍能够通过PIK3A来调控FOXO3的表达来抑制辐射诱导的皮肤纤维化［10］；二甲双胍能够明显降低胶原蛋白5和TGF-C）的表达，抑制Smad2/3磷酸化的表达，从而减少了放射性肺炎导致的肺纤维化⑷o
TGF-C）是目前所引起器官纤维化最重要的细胞因子之一，其中通过活化Smad信号通路发挥生物学作用［15,16o在TGF-C）/Smad通路中,TGF与相应细胞膜受体结合后诱导Samd2/3发生磷酸化，而后与Smad4结合形成共同复合物，从而促进各型胶原蛋白，纤维粘连蛋白等的表达，导致细胞外基质堆积增多，加速纤维化形成J0］o目前有研究表明TGF-C）在肝脏、肺以及肾脏纤维化中起着关键性作用［5］，但是其在宫腔粘连纤维化作用机制的报道尚少，目前有报道指出TGFV）、Smad3和Smad7信号分子在兔宫腔粘连动物模型以及IUA病人血液中都出现异常表达，并且动物模型用使用Smad3抑制剂能够下调TGFV）、Smad3和上调Smad7，从而抑制宫腔纤维化发生，降低宫腔粘连J0］o成纤维细胞表面自身受体结合TGF-C）后，能够使TGF-B）/Smad信号通路被激活，进一步上调细胞外基质蛋白和aVMA，促进纤维化形成J0］o对小鼠子宫内膜基质细胞进行TGF--处理，可以发现其可以调控MMP9的表达，促使胶原蛋白降解，减少细胞外基质的沉积，减轻纤维化程度回］o在MMP9缺陷的小鼠成纤维细胞过表达MMP9以后发现，能够降低TGF-C）活性以及由其驱动的各种反应，从而在纤维化形成中发挥着重要作用①］o在肾小球肾炎以及肾脏硬化模型中，使用无高糖诱导剂可以发现,TGF-
B）可表现剂量以及浓度依赖调节FidAnectis的表达①］。素性以及假性剥脱性青光眼与细胞外基质重塑有关，在对其研究发现TGF-C）能够调控FidAnectis发挥促进纤维化的作用①］o在本研究中，相对于对照组，建模组以及二甲双胍处理中TGF-C）表达均上调，同时其下游基因Smad3也出现上调，促进细胞外基质降解的MMP9却表达下调，并且纤维化有关指标Fidronectis 以及a-SMA也相对出现下调。
本研究中，我们将二甲双胍用于宫腔粘连的大鼠模型，从中可以发现二甲双胍能够使得上调的TGF-C）出现下调，并且子宫内膜局部用药在逆转TGF-C）中表现更加明显。并且其下游靶基因Smad3无论在基因水平还是蛋白水平均表现为高表达向低表达逆转，但是并不能完全逆转。同时二甲双胍更够促进下调的MMP9逐渐上调，并且纤维化有关指标FidAPecPs以及a-SMA也表现为上调变为下调，但是不能使其回复至正常水平。我们进一步考虑二甲双胍对IUA大鼠生育能力影响，将各组与雄性大鼠合笼后检测宫腔内孕囊数发现，对照组、建模组、二甲双胍灌胃组以及二甲双胍宫腔灌注组宫腔中孕囊数分别为（12±12）个、（32±02）个、（62±12
）
医学研究生学报2921年2月第34卷第2期J MeG Posf a,Vol24,No.2,Fetruam,292)-130-
个以及(8.2±02)个，差异有统计学意义(P<0.201)。二甲双胍使用以后能够改善其生育能力，并且在局部用药中表现更加明显0
综上所述，二甲双胍能够靶向调控TGF-6)/ Smad信号通路进而逆转IUA大鼠的宫腔粘连，改善宫腔粘连大鼠生育能力，并且宫腔灌注局部用药效果最佳。对于宫腔粘连的病人，在实施宫腔粘连手术后宫腔使用二甲双胍有可能效降低子宫内膜纤维化程度，预防宫腔粘连的形成，进而为因宫腔粘连导致不孕患者带来福音0
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(责任编辑：杨建鑫；英文编辑：朱一超)
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