山东省千佛山医院申报省科学技术奖    项目公示单
奖励类别
社会公益类
申报等级
科技进步奖
二等奖
项目名称
心血管高危因素致动脉粥样硬化的作用与临床研究
项目完成单位
序号
主要完成单位
创新推广贡献
1
山东大学齐鲁医院
作为本项目的独立完成单位，为本项目的开展提供了设计、协调和监督的职能。山东大学齐鲁医院作为山东大学的附属医院，对本项目的科研队伍构成、国际学术交流和技术条件提供了坚实的保障和支持，心内科为国家临床重点专科，包括心内科门诊、超声心动图室、心电图室、四个病房区、导管介入室，其中超声心动图水平处于国内外领先水平，较早在全国开展了多普勒超声定量诊断、胎儿多普勒、多平面经食管超声心动图、多巴酚丁胺负荷实验、三维超声心动图、经静脉心肌声学造影等技术，为本项目的实施提供了技术支持和平台条件；心血管重构与功能研究教育部与卫生部重点实验室，为省部共建国家重点实验室培育基地，实验室拥有动物实验室、细胞学实验室、基因实验室、蛋白质实验室、病理学实验室、膜片钳实验室、激光共聚焦显微镜实验室、流式细胞仪实验室等试验平台，实验室拥有激光共聚焦显微镜、冷冻切片机、显微操作系统、超高分辨率小动物彩超声仪、STR-4000及STR-4000-OFS剪切力装置、流式细胞仪、质谱仪等大型仪器，为实验的进行提供了设备保障和平台条件，促使本项目推进了科技理论进步、技术水平提升，加速了理论与技术在保障人民众健康中的应用，产生了深远的社会效益。依托山东大学齐鲁医院高精尖平台，本项目共发表研究论文SCI 31篇，中文文章19篇，并通过讲学、会诊、发言、讨论等多种方式进行了宣传，使得研究成果得以推广和应用。
项目完成人排序及创造性贡献
序号
完成人
创造性贡献及完成人合作关系说明
1
张梅
行政职务：心内科副主任    技术职称：教授
工作单位：山东大学齐鲁医院  完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：（1）担任本研究依托课题的第一完成人；（2）主持和参加了课题设计立项、组织实施、资料总结及验收鉴定等，对所有创新点均做出了创造性贡献；（3）担任本研究所有论文的课题指导和论文修改工作，作为通讯作者发表论文多篇；（4）积极通过国内外学术会议专题发言、组织继续教育项目以及网络等途径推动本项目研究成果的广泛推广与应用。
2
张鹏飞
行政职务：无                技术职称：教授
工作单位：山东大学齐鲁医院  完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：（1）对本项目创新点二第1部分IVUSE技术的研制及其在动物模型中的验证工作做出了创造性贡献，承担该部分课题设计、课题指导、论文撰写和论文修改工作，以第一作者发表论文一篇；（2）积极参与本项目创新点五第1部分的课题指导工作，并通过会议发言以及网络等途径推动了本项目研究成果的推广与应用。
3
李萌萌
行政职务：无                技术职称：初级
工作单位：山东大学齐鲁医院  完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：（1）担任本项目创新点四第2（2）部分课题的设计、实施、论文撰写和论文修改工作，并担任该部分论文的第一作者，积极参与该部分成果的推广；（2）参与本项目创新点一第1（3）部分以及创新点四第2（2）（3）部分的课题设计和课题指导工作。
4
张瑜
行政职务：无              技术职称：初级
工作单位：山东大学齐鲁医院  完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：（1）积极参与本项目创新点四的研究工作，担任其中第2（3）部分的课题设计、实施、论文撰写和论文修改工作，并担任该部分论文的第一作者，积极推动该部分成果的推广；（2）参与对本项目创新点一第1、2部分的课题实施工作。
5
苏海军
行政职务：无                技术职称：副教授
工作单位：山东大学        完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：担任本项目创新点二第1（1）部分IVUSE技术的研发工作，在该部分课题的设计、实施、论文撰写和论文修改工作中做出很大的贡献，并在该技术动物模型验证以及临床应用过程中积极给予技术指导，推动了该技术的推广与应用。
6
刘欣欣
行政职务：无                技术职称：初级
工作单位：山东大学齐鲁医院    完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：1、担任本项目创新点一第1（3）部分的课题设计、实施、论文撰写与修改工作，并以第一作者发表SCI论文1篇；2、参与创新点一第1（1）、第2部分、创新点四及创新点五第2部分的课题设计与指导工作；积极推动上述成果的推广。
7
狄明雪
行政职务：无                技术职称：初级
工作单位：山东省千佛山医院  完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：担任本项目创新点三第1部分及创新点四第1部分课题的设计、实施与论文撰写工作，并以第一作者发表SCI论文1篇，中文论文1篇，积极推动上述成果的广泛推广。
8
张科
行政职务：无                技术职称：中级
工作单位：山东省立医院      完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：（1）担任本项目创新点一第1（4）部分的课题设计、实施、论文撰写与修改工作，并担任该部分论文的第一作者；（2）参与本项目创新点五第3部分的课题设计与指导工作；积极推动上述成果推广。
9
宋建涛
行政职务：无                技术职称：中级
工作单位：山东省立医院        完成单位：山东大学齐鲁医院
对本项目技术创造性贡献：担任本项目创新点一第1（1）部分及第1（3）microRNA部分课题的设计、实施、论文撰写与修改工作，并以第一作者发表SCI论文1篇，积极推动上述成果的广泛推广。
项 目 情 况
一.项目简介
心血管病已成为我国疾病死亡的首要原因，动脉粥样硬化是重要的病理基础。虽然已经明确了相关主要危险因素，但是即使规范应用目前的防治策略，仍不能很好的控制疾病的发生和发展。进一步明确相关因素及其机制、临床检测方法与干预策略对于进一步防治动脉粥样硬化与心血管疾病具有重大意义。本项目针对心血管高危因素，如高脂、异常血流动力学等致病作用，风险评估的新方法和干预策略展开了系列创新性研究，取得了多项原创性研究成果：
1、揭示了病理性生物力学致心血管疾病的关键靶点和检测方法：（1）阐明病理剪切力和牵张力致血管重构的关键靶点：1）明确了剪切力调节血管内皮细胞增殖的关键靶点；2）提出了干预病理剪切力可通过抑制胶原合成增加斑块稳定性的新观点；3）揭示了病理牵张力可经microRNAs、胶原代谢相关酶影响血管平滑肌细胞表型转换、增殖、凋亡与胶原代谢等功能的新视角，为深入理解高血压与动脉粥样硬化的关系提供了新思路；（2）力学检测技术的研发和应用：1）自主研制了斑块生物力学特征的检测技术，提出了评估斑块易损性力学新指标。自主研制了血管内超声二维弹性成像技术（IVUSE），首次证实测量的应变可反映斑块的组织特性和易损性，阐明了评价易损斑块的新方法。首次证实他汀稳定斑块的力学机制；2）在颈动脉斑块患者进一步揭示了斑块近心端肩部易损的力学作用，首次提出颈动脉斑块力学指标联合脉压差增加预测卒中的方法。3）首次发现高血压及糖尿病患者心腔内和大血管的血流力学改变能更早反应血管功能变化；
2、发现脂质代谢重要节点PLTP增强巨噬细胞氧化应激、LDL氧化和炎症反应，促进动脉粥样硬化发生与斑块易损的新作用，敲除PLTP可显著减少斑块面积，增加斑块胶原纤维含量稳定斑块；
3、发现了临床抗肿瘤药物研发靶点DKK1与动脉粥样硬化的关系，明确了DKK1在脂质和剪切力致动脉粥样硬化过程中的作用，证实干预DKK1肿瘤同时对血管可发挥保护作用：（1）前瞻性研究首次证实外周血DKK1对急性冠脉综合征患者再发心血管事件具有独立预测作用；（2）发现DKK1参与ox-LDL对内皮细胞功能和巨噬细胞脂质代谢的调节作用；（3）发现剪切力调控内皮细胞DKK1表达，促进内皮细胞功能紊乱及动脉粥样硬化发生，证实DKK1可促进斑块发展和易损性。为抗肿瘤药物的研发和心血管病的关系提供了新的依据。
上述系列研究发表论文50篇，其中SCI论文31篇，中文核心期刊19篇，研究被Nat Mater（IF 39.235）、Immunity（IF 19.734）及Circulation（IF 18.88）等多个国际期刊引用，在国际学术界产生了重要影响，并通过亚太（AAE）超声心动图协会会议及世界超声心动图峰会（WES）等国内外学术会议、继续教育项目、网络平台、报刊、会诊、指导临床医生和带教等多种途径进行了广泛交流和推广，研究成果已在山东省立医院等山东省多家医院得到应用，大大提高了心血管疾病的早期诊治与预后评估，产生了很高的社会效益。
二. 客观评价
1、针对项目创新点的评价：欧洲组织修复协会主席、加拿大多伦多大学教授Boris Hinz教授在Nat Mater（IF 39.235）上发表的研究文章“MicroRNA-21 preserves the fibrotic mechanical memory of mesenchymal stem cells”研究背景中将我们机械力调节平滑肌细胞miR-21表达的工作作为重要现有基础之一进行介绍，指出“…在平滑肌细胞中miR-21能够被周期性牵张力调节”（Li CX, et al. Nat Mater, 2017;16:379-389）；斯坦福大学心血管专业教授Philip S. Tsao在2014年Annu Rev Med（IF 14.97）上发表的综述文章“Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysms: MicroRNAs, Proteases, Genetic Associations”中，亦将我们该研究结果作为有兴趣的介入点进行介绍，指出“…周期性力学能够通过c-fos/AP1途径调节miR-21的表达” （Maegdefessel L, et al. Annu Rev Med, 2014;65:49-62）。另外，加利福尼亚大学的Ari B. Molofsky博士在Immunity（IF 19.734）上发表的综述文章“Interleukin-33 in Tissue Homeostasis, Injury, and Inflammation”中将我们牵张力调控平滑肌细胞中miR-145表达的研究结果作为重要的理论依据，指出“…miR-145与血管和冠脉的功能紧密相连”（Ari B. Molofsky, et al. Immunity, 2015; 42: 1005–1019）。荷兰埃因霍芬理工大学Chen-Ket Chai博士在J Mech Behav Biomed Mater上发表的研究文章“Local anisotropic mechanical properties of human carotid atherosclerotic plaques-characterisation by micro-indentation and inverse finite element analysis”讨论部分将我们应用VVI技术评估斑块表面力学分布特点的研究结果作为重要的理论依据引用，指出“…有症状病患的斑块硬度上游可能低于下游，斑块表面近心端肩部更易破裂，因此经历脑血管事件的病患上游斑块表面更软”（Chai CK, et al. J Mech Behav Biomed Mater, 2015;43:59-68, IF 3.239）。同济大学特聘教授、附属东方医院心血管病研究所实验室副主任朱伟东在Circulation（IF 18.88）上发表的研究文章“Opposing Roles of Wnt Inhibitors IGFBP-4 and Dkk1 in Cardiac Ischemia by Differential Targeting of LRP5/6 and β-catenin”中，将我们项目中DKK1作为急性冠脉综合征再发不良心血管事件预测指标的相关研究结果作为重要的理论依据进行讨论，指出“…早期心肌梗死患者血清中DKK1呈高水平”（Wo D, et al. Circulation, 2016;134:1991-2007）。
李萌萌2、依托课题验收意见：中华人民共和国科学技术部2012年10月24日对支撑本研究的863项目分课题“易损斑块实时三维弹性显像系统的研究和应用研究，批准号（2007AA02Z448）”按有关规定进行验收审核，验收意见为：本课题围绕任务合同书的研究内容，研制了包含VEE和NIVE两大诊断用途的实时三维血管弹性显像系统，其功能、各指标计算精度及系统的应用环境及计算速度等基本达到了预定的设计技术指标，并在一些医疗单位进行了试用，具有较为明显的应用前景，同意通过验收，准予结题。国家自然科学基金委员会医学科学部对支撑本研究的国家自然科学基金资助项目“周期性牵张力调节血管平滑肌细胞ACE2表达的分子机制及其介导的生物学效应研究，批准号（81270404）”按有关规定审核完毕，准予结题。中华人民共和国科学技术部对支撑本研究的国家重点基础研究发展计划（973计划）分课题“动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究，批准号（2011CB503906）”按有关规定通过审核，准予结题。
三. 推广应用情况
1、论文发表：本项目研究成果共在国内外优秀期刊杂志上发表文50篇，其中SCI论文31篇，中文核心期刊19篇，包括Arterioscler Thromb Vasc Biol（IF 6.086）、Cell Death Dis（IF 5.638）、J Mol Med (Berl) （IF 4.938）、中华超声影像学杂志及中国医学影像技术等国内外权威专业性杂志。SCI论文被包括Nat Mater（IF 39.235）、Immunity（IF 19.734）、Circulation（IF 18.88）、Annu Rev Med（IF 14.97）、Diabetes（IF 7.273）等国内外知名杂志多次引用。
2、学术会议推广：本项目组成员参加世界超声心动图峰会（WES）、亚太（AAE）和美国（ASE）及韩国超声心动图学会会议及欧洲心脏病学年会（ESC）、长城国际心脏病学会议、中华医学会和中国医师学会全国心血管会议、中华医学会和中国医师学会全国超声医学学术会议、中西医结合血管病学大会、国际超声分子影像学术会议、国际冰城肿瘤心脏病学会议、山东省齐鲁心血管论坛等多个国内外学术会议，并通过大会专题发言、报告、主持、壁报、讨论等多种方式将项目内容进行了宣传和推广。其中包括研究成果“Intravascular Ultrasound Elastography Used to Characterize Tissue Components and Assess Plaque Vulnerability in a Rabbit Model of Atherosclerosis”在第一届亚太超声心动图会议上做专题发言。“血压联合颈动脉斑块应变分析对缺血性脑血管病的预测价值”在第十三次全国心血管病学术会议上展示，为缺血性脑血管病的诊疗提供了新视角；“不稳定心绞痛患者冠状动脉斑块的声学特征与局部炎症反应的关系”在2012年中华医学会第十四次全国心血管病学术会议发言获优秀论文奖；研究成果“糖尿病病人的左室能量损耗情况”及“VFM技术评估左室功能异常患者心腔血流”在第39届韩国超声心动图学术年会分别大会发言与壁报发言，受到了超声心动图专家们的广泛关注和好评，促进了新技术的推广和临床应用。本项目的研究成果提出了DKK1联合hs-CRP和GRACE评分显著提高对ACS再发心血管事件的预测价值，阐明了DKK1对AS发生和斑块易损性的机制。DKK1抗体BHQ880作为多发性骨髓瘤的新型药物已进入临床II期试验阶段，本项目的研究成果将对该药物的临床应用将提供重要的理论依据和深远的临床价值。
3、教育、媒体等多途径推广与应用：自项目开展以来，申请人参与了《超声心动图学 第5版》、《超声心动图规范化培训教材》等书籍的编写，参加《稳定性冠心病无创影像检查路径的专家共识》的编写，并通过365心血管网等网络、报刊等途径，对相关研究内容进行了广泛推广。同时培养了专业研究生30余名，规培和进修医生1000余人。项目组成员曾到省内多个市级及边缘地区进行巡讲及继续教育，举办专题和继教学习班，介绍本研究成果，并进行相关的临床会诊及演示，将研究内容及技术进行宣传和普及应用，多家医院应用我们研究成果，产生了深远的社会效益。
本项目为心血管重构高危因素致病机制与临床转化应用的系列研究，包括新技术的研发和推广应用、高危因素基础与临床转化、临床药物的新作用和新认识等，通过各种形式推广活动该成果在省内多家医疗机构得到了认可并应用，大大提高了对高危因素早期诊治的认识，改进了预后评估方法，对于高脂、高糖、高血压和肿瘤患者建立了更加合理的策略，产生了很大的社会效益。
四.主要知识产权证明目录
1. Li M, Liu X, Zhang Y, Di M, Wang H, Wang L, Chen Y, Liu X, Cao X, Zeng R, Zhang Y and Zhang M. Upregulation of Dickkopf1 by oscillatory shear stress accelerates atherogenesis. J Mol Med (Berl). 2016; 94(4):431-441.
2. Song J, Hu B, Qu H, Bi C, Huang X and Zhang M. Mechanical stretch modulates microRNA 21 expression, participating in proliferation and apoptosis in cultured human aortic smooth muscle cells. PLoS One. 2012; 7(10):e47657.
3. Liu X, Huang X, Chen L, Zhang Y, Li M, Wang L, Ge C, Wang H and Zhang M. Mechanical stretch promotes matrix metalloproteinase-2 and prolyl-4-hydroxylase alpha1 production in human aortic smooth muscle cells via Akt-p38 MAPK-JNK signaling. Int J Biochem Cell Biol. 2015; 62:15-23.
4. Peng-Fei Zhang, Hai-Jun Su, Mei Zhang, Ji-Fu Li, Chun-Xi Liu, Shi-Fang Ding, Ya Miao,  Liang Chen, Xiao-Nan Li, Xin Yi, Yun Zhang. Atherosclerotic plaque components characterization and macrophage infiltration identification by intravascular ultrasound elastography based on b-mode analysis: validation in vivo. Int J Cardiovasc Imaging, 2011, 27(1):39-49.
5. Hu XB, Zhang PF, Su HJ, Yi X, Chen L, Rong YY, Zhang K, Li X, Wang L, Sun CL, Cai XJ, Li L, Song JT, Dai XM, Sui XD, Zhang Y, Zhang M. Intravascular Ultrasound Area Strain Imaging Used to Characterize Tissue Components and Assess Vulnerability of Atherosclerotic Plaques in a Rabbit Model. Ultrasound Med Biol. 2011 Oct; 37(10):1579-87.
6. Li Z, Wang L, Hu X, Zhang P, Chen Y, Liu X, Xu M, Zhang Y and Zhang M. Effect of rosuvastatin on atherosclerotic plaque stability: An intravascular ultrasound elastography study. Atherosclerosis. 2016; 248:27-35.
7. Wang Y, Ma R, Ding G, Hou D, Li Z, Yin L and Zhang M. Left Ventricular Energy Loss Assessed by Vector Flow Mapping in Patients with Prediabetes and Type 2 Diabetes Mellitus. Ultrasound Med Biol. 2016; 42(8):1730-1740.
8. Zhang K, Liu X, Yu Y, Luo T, Wang L, Ge C, Liu X, Song J, Jiang X, Zhang Y, Qin S and Zhang M. Phospholipid transfer protein destabilizes mouse atherosclerotic plaque. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34(12):2537-2544.
9. Wang L, Hu XB, Zhang W, Wu LD, Liu YS, Hu B, Bi CL, Chen YF, Liu XX, Ge C, Zhang Y and Zhang M. Dickkopf-1 as a novel predictor is associated with risk stratification by GRACE risk scores for predictive value in patients with acute coronary syndrome: a retrospective research. PLoS One. 2013; 8(1):e54731.
10. Di M, Wang L, Li M, Zhang Y, Liu X, Zeng R, Wang H, Chen Y, Chen W, Zhang Y, Zhang M. Dickkopf1 destabilizes atherosclerotic plaques and promotes plaque formation by inducing apoptosis of endothelial cells through activation of ER stress. Cell Death Dis. 2017 Jul 13; 8(7):e2917.
推荐单位（专家）意见
我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认真实有效，相关栏目符合填写要求。
按照要求，项目完成单位对该项目的拟推荐情况进行了公示，公示期间无异议。
该项目心血管高危因素致动脉粥样硬化的作用与临床研究针对心血管高危因素与致病机制、临床检测方法与干预策略等研究现状开展了系列创新性研究，并取得多项成果：揭示了生物力学、高脂、高尿酸等不同高危因素作用下动脉粥样硬化发生、发展的分子机制；研制应变显像超声技术,明确了斑块生物力学特征和易损性的关系；首次发现VFM技术可早期发现高血压、糖尿病患者心腔内和大血管血流动力学变化，对疾病早期诊断意义重大；发现抗肿瘤药物研发靶点DKK1对再发不良心血管事件具有独立预测价值，并阐明其作用机制；证明了瑞舒伐他汀等有效干预动脉粥样硬化新的作用与靶点。该项目发表论文50篇，研究被Nature Materials等多个国际一流期刊引用，具有很强的创新性及实用价值，研究成果通过国内外学术会议等多种途径进行了广泛交流和推广，并在省内多家医院得到初步应用，产生了良好的社会效益。该项目完成人承担了山东大学医学院基础与临床多项教学任务，参与编纂多本医学相关教材，培育硕士及博士研究生数名。对照山东省科学技术奖授奖条件，对该项目提名山东省科技进步奖二等奖。