疫苗“相对论”
张静飞1
彭逸云2
曾明
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2019年末，突如其来的新冠肺炎疫情让世界 “停摆”。持续的疫情变化，让绝大多数人只能待 在家中，焦虑的民众正期盼着一支安全有效的疫 苗能够尽快问世。
就在2019年初，“疫苗犹豫”与空气污染、气 候变化、糖尿病、癌症、心脏病、艾滋病毒（H I V ) 等，一起出现在世界卫生组织（W H O )发布的 “2019年全球卫生面临的十大健康威胁”榜单中， 成为2019年公共卫生领域“最扎心”的词。
什么是疫苗犹豫？这是-种人们在接种前， 对疫苗质量和效果产生质疑，在疫苗是不是安 全、有没有效果、有没有必要打等问题中摇摆、推 迟，甚至拒绝接种疫苗的现象。
药品作为商品具有极端的特殊性，距离生 命最近，特别是用于健康婴幼儿及60岁以上老 年人的疫苗，人们对于其安全性和有效性的要 求极尽苛刻。其实，疫苗是预防传染性疾病最 经济方式的论断，早就成为人类社会一个重要 的共识，让民众产生疫苗犹豫的主要原因是，疫 苗供应商与消费者之间的信息不对称，消费者 不能判断（或者没有能力判断）疫苗的质量，因 此，在多数国家法律授权下，各国的药品监督管 理部门承担起连接疫苗供应商与消费者之间的 纽带，消费者将疫苗质量的判断权利让渡给药 品监督管理部门，由药品监督管理部门代替消 费者在法律框架内，依照法定程序对疫苗质量 作出行政许可。
和其他药品一样，有效性和安全性是疫苗的
图I 疫苗犹豫会造成可预防传染病的免疫空白，可 能引起传m 病的暴发。
两大基础。一支理想的疫苗，应该在一定储存条 件和时间内是安全、有效、稳定，并且容易获得 的。然而，无论是常见的临床用药，还是疫苗，其 绝对安全有效是不现实的，科学的做法是降低安 全风险，提升有效性。
疫苗的“低安全风险”
疫苗的安全性问题是指疫苗在临床试验和 临床应用过程中，对受试者、接受预防接种的个 体或体造
成的与预防接种目的无关或意外的 不良反应，疫苗从研发、生产、储运到接种，均存 在引起不良反应的因素。比如，接种卡介苗后，在注射部位产生的化脓、结痂等情形就属于典型 的不良反应。
其实，疫苗自发明开始就伴随着安全性问题 的产生。以人类发明的第一个疫苗——
预防天
1北京民海生物科技有限公司 ：深圳康泰生物制品股份有限公司
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固2中国30年乙肝预昉接祌及人感染率变化
花的“牛痘疫苗”为例，无论是直接从牛皮上采取 痘浆制备的疫苗，还是改良后组织培养获得的创 新疫苗，都只经过初步处理后就接种人体，这些 疫苗接种后极易导致全身多部位同时发生牛痘 (泛发型牛痘）甚至死亡。
随着生物技术的发展和全民健康素养的提高， 制备疫苗的方法、免疫方式越来越多样化，接种人 越来越广泛，接种率也不断提升，让公共卫生专 家对于各类疫苗的不良反应有了更深刻理解。
引起疫苗不良反应的因素有很多，既有疫苗 自身的原因又有接种者机体的原因。疫苗本身 的主要原因源于疫苗组分，特别是成分复杂的生 物学物质；机体方面的原因也非常复杂，主要包 括接种者的身体状况，特别是免疫系统及其反应 的个体差异。从疫苗研制到产品上市，再到产品 退市，疫苗整个生命周期都有相应法规要求的安 全性评价方法，帮助人们降低疫苗的安全性风 险，这些评价方法主要包括以动物模型为研究对 象的药物非临床安全性评价、以健康人为研究 对象的临床试验安全性评价以及上市后的安全 性监测。这些安全性评价数据是药监部门行政
许可、公共卫生专家推荐以 及公众接受接种考量的重要
科学证据。
另外，在法规升级、上 市后监测的风险反馈提示、 新技术的发展等背景下，疫 苗新产品的开发和传统疫 苗也一直在进行工艺的优 化、改进工作。比如狂犬病 疫苗，用人二倍体细胞代替
Vero 细胞（非洲绿猴肾细
胞）制备，可消除心〇>细胞 宿主蛋白以及核酸引起的 安全性事件；百白破疫苗采 用纯化的组分代替全细胞 组分，可降低不明疫苗成分 引起的过敏反应；脊髓灰质
炎灭活疫苗代替传统的“糖九”，可避免减毒活病 毒对免疫功能低下或免疫发育不全儿童产生致 病性的可
能。
同时，加强对疫苗生产过程的控制，对于降 低疫苗不良反应也非常最重要。疫苗的生产流 程通常包括目标抗原的产生、纯化、配制与分装 等，按照现行法规要求，疫苗分装时候的环境洁 净级别须在B 级背景下的A 级操作，A 级的洁净 级别是什么意思呢？通俗点说，就是不允许检 出细菌等微生物，每立方米空气中大于或等于 5 |x m 的尘埃粒子不能超过20个，且有环境在线 监测报警设施确保随时监控，这是一个相当严苛 的标准。
风险大小是一个相对概念，包括风险出现的 可能性以及风险导致的后果。比如，飞机一旦失 事后果很严重，在•些人眼里，坐飞机旅行成了 一种冒险，但是对比各种交通方式造成事故死亡 人数的统计，就会看出坐飞机仍是最安全的出行 方式，并且事故率成下降趋势。经过安全性评价 后的上市产品并不代表无风险，但疫苗审批者会 在现有科学证据和法规规定下，将引起接种者安
中国30年乙肝预防接种及人感染率变化
新冠疫苗不良反应有哪些% \ \ \ % % % \ \ % % \ \ \ \ % \ % % % % \ \ \ \ %
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基因里组乙肝
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全性的风险控制到合理水平。
然而，随着互联网的普及，纷繁复杂的信息 让真相与谣言扑朔迷离，任何人都可能自诩为 “专家”，从而加剧了人们对于新疫苗的不信任。对于知道如何规避风险的人来说，与其抱怨疫苗 的不安全，不如加强了解自己的身体状况以及传 染源暴露环境，充分享有对疫苗接种的尊重知情 权，在专业人士指导下接种疫苗，相信每一次接 种都是一次科学的行为。
当然，现行的安全性评价也有不足之处，比如动物福利保障不足、试验动物的生理及解剖结 构与人体之间的差异、临床试验的受试者选择和 人组人数的影响以及上市后说明书外使用（如在 不知道怀孕的情况下接种孕妇禁忌的疫苗），都 与现实情况有所差异。
科学家也在尽最大努力采用不同方式来尽 量弥补这些差异，为保障动物福利制定了“3R原则 ’’（Reducti
on、Refinement、Replacement)，研究新的体外检测方法代替传统的动物实验评价；探索 真实世界临床研究，在符合伦理的情况下，将更 多的人纳入临床试验，消除不同基因、种族差 异、地域差异（饮食）等因素导致
的不良反应等。
疫苗的“高保护性”的保护能力；如果检测发现中和抗体水平低于0.5 IU/ml，应进行加强免疫，直至达到有效保护 水平为止。
对于创新疫苗的临床试验有效性终点，可通 过测定和分析无症状感染者或恢复期人的保 护抗体水平来制定，但是由于人们过度防护、受 试人选择偏倚等原因，需要制定设计合理且符 合伦理要求的临床试验方案，通过在真实的暴露 场景下，大样本、长时间观察后才能确定。传统 疫苗的有效性评价在临床前研究中采用合适的 动物模型，通过免疫后用野生细菌或病毒攻击评 价，在临床试验中以确证性临床试验（m期临床 试验)进行验证。
然而，由于人体免疫系统的差异，每个人对 疫苗抗原的反应并不一致，有些人即使对少量的 疫苗效价也能产生足够的免疫应答。以2018年 发生的“百白破疫苗事件”为例，当时国家药品监 督管理局发布的公告显示，部分吸附无细胞百白 破联合疫苗在检验中发现效价指标不合格（其中 疫苗效价指标代表疫苗的有效性）。效价指标不 合格是指疫苗中有效抗原成分的含量低于法定
疫苗的有效性（又称为疫苗 保护效力）是指在人中经过接 种疫苗后，相对于不接种疫苗的 人所减少疾病发病的程度（发 病率下降的百分率）。由于伦理 等原因，疫苗有效性是根据现有 的科学依据，通过在临床试验中 设置临床终点、合理的免疫学（包 括血清学等体液免疫或细胞免疫）替代指标来进行评价。比如，狂犬病疫苗的有效性评价指标就
是接种者的中和抗体水平需等于 或高于0.5 IU/m l时，才具备有效
图3尊重知情同意紋是疫苗供应商祀接祌者互动的基础，对预昉 医疗纠纷的发生具有十分重要意义。
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标准范围，表明疫苗的保护效果不够，效价指标 不合格不会增加安全性风险。疫苗效价降低，不 意味着就失去保护作用。但是，由于效价不合 格，可能让大多数接种者失去保护，导致可预防 传染病的流行，所以根据法律要求，疫苗的生产 者应该受到相应的处罚。
目前，新冠肺炎还在全球持续流行，每个国 家都针对疫情提出了不同的预防策略，其中，瑞 士的“体免疫”策略引发人们关注。其实，像针 对麻疹、风疹等传染病的发生率和死亡率扩大国 家免疫规划疫苗免疫（一类疫苗），就是典型的 体免疫。简单地说，体免疫是根据经验和科学 预期，通过构建包含疾病流行情况以及疫苗有效 性的评价模型，预测接种到人口比例的多少，可 以有效抑制传染病暴发的免疫策略。
按照体免疫理论，疫苗接种覆盖率要大于 或等于一定的比例才可有效抑制传染疾病暴发， 即关键疫苗接种率>(1-1/R ,,)/E ，其中R ,，为基本 传染数，E 为疫苗有效率。以民众翘首期盼的新 冠肺炎疫苗为例，根据文献报道，C 0VID -I 9的R ,, 为2.2，假设新研发的新冠肺炎疫苗有效率为 80% ，则健康人的理论接种比例要大于或等于
70%才可以有效抑制。然而，受到疫苗有效率、接 种人的种族差异以及“投机者（希望除了自己 以外的其他人都接种疫苗的人）”等复杂因素的 影响，如果有新产品上市，还建议让更多健康人 接种以达
到最大的体保护效果。
可见，疫苗的“高保护性”不仅指通过免疫达 到自身的保护效果，而且接种率提高也可对身边 的人提供保护，对于构建针对传染病的牢固免疫 屏障，实现更高质量、更高水平的全民健康非常 重要。
疫苗的未来研制方向
除安全性、有效性与其他临床用药的要求一 致外，疫苗还有其特殊的属性和成分。比如，疫 苗的有效成分主要为生物大分子，对温度十分敏 感，在疫苗生产以及储运环节，都可能因温度过 高从而导致失效或发生不良反应的概率增大，因 此，为了保证疫苗的有效性，从生产、贮存、运输、 分发到使用的整个过程，需要有妥善的冷藏设 备，使疫苗始终置于规定的保冷状态之下。同 时，为增强抗原的免疫应答能力或改变免疫应答 类型，疫苗中还会添加佐剂或其他物质，同样需
要在临床应用前 进行安全性和有
效性评价。
如何保证在 降低安全性风险 的过程中不降低 疫苗的有效性， 也是疫苗研制者
努力的方向。比 如，采用基因工 程的方式制备疫 苗，在降低由于
病原体核酸导致 传染性或致瘤性 风险的同时，免 疫效果较全病毒
无体免疫f o b
<^免疫人 〇未免疫人 •感染人
断
体免疫
图4铈免疫：如果沛中有70%〜80%个沛有柢抗力，就不会发生大 规蟆的传染疾病暴发流行
。
疫苗有所下降，这时就需要添加佐剂等来保证与 全病毒疫苗一样的保护效果。新问题的出现，会 引起新一轮的技术革新和新产品的问世，未来的 疫苗必将是也必然是安全性和有效性的和谐统一体。
目前，人工智能、深度测序、质谱等先进技术 已被用于抗原设计、筛选与结构表征，同时，随着
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术、人源化动物/细胞模型的出现，
喷鼻黏膜免疫疫苗、无针免疫疫苗等新免疫方式 的发明，锰佐剂、皂苷类等佐剂技术的逐渐成熟，
I 作者简介I
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曾明，博士生导师，研究员，深圳康泰生物制品有限公司首席科学家。国家药典会疫苗专 业委员会委员；科技部国家863计划“十二五”疫苗项目总体专家。长期从事疫苗等生物制品 的质量控制及研究工作，1990—2019年在中国食品药品检定研究院生物制品所学习、工作。 曾承担国家863计划、传染病重大专项、新药创制重大专项、国家自然科学基金等课题多项。 在《
T h e  L a n c e t 》等杂志发表论文上百篇。
张静飞，硕士，高级工程师，北京民海生物科技有限公司研发中心主任助理。第三批新创 工程•亦麒麟领军人才。主要从事肠道细菌疫苗、基因工程疫苗的开发及研发质量管理工作， 在口服疫苗、重组B 脑膜炎球菌疫苗的研制方面进行了一些开创性的工作，主持或参与 多项省（市）部级项目。
彭逸云，北京大学药学院硕士，深圳康泰生物制品有限公司研发中心科研管理室负责人， 负责调研与立项、研发质量管理等。参与广东省重点领域研发计划——
重组肠道病毒71型疫
苗（汉逊酵母）临床研究、五价口服轮状病毒疫苗临床前研究等多个项目。在国际知名学术期 刊发表论文多篇，申请专利多项。
新技术的发展加速了疫苗质量的提高以及新产 品的研发，越来越多形式的疫苗将被研制出来， 对疾病的防控有重大意义。对于公众来说，未来 将有更多疫苗产品可供选择。
由于疫苗的目标人是健康人，如何消除 民众对疫苗安全性和有效性的质疑，不光是疫苗 研制生产者、免疫规划部门、国家药品监管部门 的责任，更需要公众的参与，通过各方共同努力， 加强正确信息的沟通，才是消除传染病的“正确 打开方式”
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