.236 •中华耳鼻咽喉头颈外科杂志202丨年 3 月第56 卷第3 期Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg,March 2021,Vol. 56, No. 3
•论著•
变异情况分析
任淑敏吴庆华陈义兵焦智慧孔祥东
郑州大学第一附属医院妇产科遗传与产前诊断中心,郑州450052
通信作者:孔祥东,Email:kongxd@263
【摘要】目的探讨Usher综合征1型(Usher syndrome丨ype 1,USH丨)相关基因在136例中国河南
籍耳聋家庭中的变异情况方法总结2016年I I月至2019年12月在郑州大学第一附属医院遗传与
产前诊断中心应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术进行耳聋基因检测的136个耳聋家
庭的临床资料和测序数据,统计分析USH丨相关基因(/im)Z4、t/SW C、C£W23、PCLW75、G、
C/S2)的变异情况。结果共有5个耳聋家庭检测到USH1相关基因的9个致病或可能致病变异,占
所有耳聋家庭的3.7%(5/136),其中4个耳聋家庭致病基因为《707/1,1个耳聋家庭致病基因为
CO//2夂9个变异中的7个变异为首次报道,包括MTOZ4基因的c.313delG、c.5257dupA、c.5435A>T、
c.5636G>C、c.5722T>G变异,以及CD//23基因的c. 155_丨66del、c.4802delA变异。其中家庭2和家庭3的
患者视力目前无异常,但根据基因诊断及行走延迟考虑为USH1的可能性大。结论在本组河南籍
耳聋患者中,MF0Z4为USH1相关基因中最常见的致病基因。应用NGS技术可以在视觉症状出现之
前对USH1患者进行初步诊断。
【关键词】Usher综合征;序列分析;My〇7/l; CD//23
Variation analysis of genes associated with Usher syndrome type 1 in 136 Chinese deafness
families
Ren Shumin, Wu Qinghua, Chen Yibing,Jiao Zhihui, Kong Xiangdong
Genetic and Prenatal Diagnosis Center, Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated
Hospital of Z hengzhou University, Zhengzhou 450052, China
Correspondingauthor:KongXiangdong,Email:**************
【Abstract 】Objective To i n v e s ti g a t e t h e v a r i a t i o n o f g e n e s a s s o c i a t e d w i t h U s h e r
s y n d r o m e t y p e l(U S H l]i n136C h in e s e d e a f n e s s f a m ilie s f r o m H e n a n p r o v i n c e. Methods T h e d a t a
o f 136d e a f n e s s f a m ilie s t e s t e d b y n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c in g(N G S)w h i c h i d e n t i f i e d in t h e c e n t e r o f
g e n e t i c s a n d p r e n a t a l d i a g n o s is o f t h e F i r s t A f filia te d H o s p ita l o f Z h e n g z h o u U n iv e r s ity f r o m
N o v e m b e r2016to D e c e m b e r2019w e r e a n a l y s i z e d a n d t h e v a r i a t i o n f r e q u e n c y o f s ix g e n e s r e l a t e d
t o U s h e r s y n d r o m e t y p e1(MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G, C1B2)w e r e s u m m a r i z e d.
Results F iv e d e a f n e s s f a m ilie s w e r e d e t e c t e d n i n e p a t h o g e n i c o r lik e ly p a t h o g e n i c v a r i a t i o n s in
t w o g e n e s, a c c o u n t i n g f o r 3.7%o f a ll f a m ilie s. A m o n g t h e m, f o u r f a m ilie s w e r e c a u s e d b y MY07A
v a r i a t i o n s a n d o n e f a m ily w a s c a u s e d b y CDH23v a r i a t i o n. M e a n w h ile, s e v e n v a r i a t i o n s o f tw o g e n e s
w e r e r e p o r t e d f o r t h e f i r s t tim e. T h e y w e r e c. 313d e lG; c. 5257d u p A, c. 5435A>T, c. 5636G>C,
c.5722T>G of MY07A,a n d c. 155_166d e l, c.4802d e l A of CDH23.T h e p a t i e n t s' v i s io n o f f a m ily 2 a n d
f a m ily 3 h a d n o o b v i o u s a b n o r m a l i t y a t p r e s e n t,b u t a c c o r d i n
g t o g e n e t i c d i a g n o s is a n d w a lk in g
d e a ly, t h e y w e r e c o n s i d e r e d t o b e U S H1. Conclusions MY07A is t h e m o s t c o m m o n c a u s t i v e g e n e
a s s o c i a t e d w i t h U S H1in H e n a n d e a f n e s s p a t i e n t s,t h e a p p l i c a t i o n o f n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g
DOI:10.3760/cma.jl 15330-20200407-00273
收稿日期2020-04-07 本文编辑金昕
引用本文:任淑敏,吴庆华,陈义兵,等.136个耳聋家庭Usher■综合征1型相关基因变异情况分析[J].中
华
耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021, 56(3): 236-241. DOI: 10.3760/cma.jl 15330-20200407-00273.
中平鼻咽喉头颈外科H;2021 年 3 jj 第56 卷%3 明Chin J Otorhinoluryn^ol Head Nrck Surg. March 2021. V O I. 56. No. 3•237 •
t e c h n o l o g y c a n m a k e U S H1p a t i e n t s d i a g n o s e d e a r l i e r b e f o r e t h e v i s u a l s y m p t o m s a p p e a r.
【Keywords】U s h e r s y n d r o m e s;S e q u e n c e a n a ly s is; MY07A; CDH23
Usher综合征(Usher syndrome,USH)是一'种集听力损失、素性视网膜炎和/或前庭功能障碍的 综合征型耳聋,呈常染体隐性遗传:该综合征包 含3个亚型:USH 1型(USH1)症状最为严重,表现 为严重的听力损失、前庭反应缺失和青春期前出现 素性视网膜炎;USH 2型(USH2)表现为先天性 中至重度的高频听力损失和正常的前庭功能,素 性视网膜炎出现在生命的第一个十年或第二个十 年;U S H 3型⑴S H3)表现为典型的进展性听力损 失和素性视网膜炎,前庭功能可正常或缺失1
到目前为止,已经确定了 10个致病基W与USH有 关,包含 USH1 相关的MF0Z4、CIW23、P C D H15. U S H1G,C1B2;USH2 ^A'J U SH2A. C/火财、W>7/2/)以及USH3相关的C/A/W基W (hereditaryh
<),其中MF07/1、/C、C/)W23、C/B2基因还可导致非综合征型常 染体隐性遗传性耳聋,基因还可导致常染 体隐性遗传视网膜素变性因为这些目标基 W很大,若使用传统的Sanger测序需要大量的人T.和成本,而应用近几年发展的二代测序技术(next-generation sequencing,NGS)能够同吋分析所 有已知的致病基因变异_USH患者在儿童期通常 只表现为听力异常,后期才会出现素性视网膜炎 的相关症状,故在儿童期仅基于临床表型对USH 进行诊断存在巨大挑战:本研究中,我们使用NG S 技术在136个中国河南籍耳聋家庭中对USH1相关 基因变异情况进行筛查并做遗传分析
资料与方法
一、研究对象
回顾性分析2016年丨1月至2019年】2月因耳 聋就诊于郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断 中心的136个耳聋家庭的临床资料。所有患者均 临床诊断为双耳感音神经性听力损失(听力损失出 现时间均小于6岁),听力损失程度均为重度-极重 度,即较好耳500、丨000、2 000和4 000 Hz气导纯 音听阈或听性脑干反应(ABK)阈值大于70dB H L 患者耳镜检查、颞骨CT均未见明显异常;无耳外 伤、中耳炎、耳毒物用药史;患者父母为非近亲 结婚在这个136个耳聋家庭中,根据遗传图谱,8个家庭符合常染体隐性遗传,5个家庭符合常
染体显性遗传,123个家庭属于散发病例在知
情同意的原则下,对患者进行耳聋基因检测,并收
集相关家庭成员血样进行基W变异位点验证另
选100名听力和视力正常的健康人作为对照组,进
行变异位点筛查。本研究经郑州大学第一附属医
院医学伦理委员会批准通过(K S-2018-K Y-36)
二、方法
1.A提取:抽取患者及家庭成员外周静脉
i f l L2 ml,采用DNA提取试剂盒(天根生物技术,中
闻)从外周血白细胞中提取基因组丨)NA。
2. 常见耳聋基因检测:患者的1>NA样本使用 Sanger测序进行初步筛选,检测耳聋相关的三个常
见堪因是否存在变异(G7«2和从6'26/14的编码序
列,线粒体 12srRNA的 C1494T和 A1555G)。
3. 二代测序及数据分析:将待检DNA样本送 至北京迈基诺基因检测公选择遗传性耳聋检测
包(包含168个已知致病基因,其中包括USH丨相关
的 6 个基因:MF0Z4、t/S/Z/C、OW23、尸0)///5、
O S///C和C/B26)进行NGS:(1)数据质量要求:测
序深度大于2〇x的达到95%以上;测序数据的分布
具有较好的随机性,双向测序数据比接近1:I .不
存在偏倚性;筛选的变异比例>30% (2)数据分析:
将序列结果与人类基因组序列(GKCh37/hgl9)进
行比对,编译并识別变异K域,使用A關0V A丨{软
件分析变异效应.筛选在丨〇()〇gemmies、gnom A D
和EXAC数据库中频率均低于5%的错义、无义、插
人缺失及剪切区变异。使用SIFT、PolyPhen-2、
M utation Taster软件进行致病性预测,过滤掉2个及
以上软件预测为良性的变异。
4. 变异位点验证:参考Ensemhl数据库中基因 序列,应用Gene To»l软件针对变异位点设计引物,
引物由上海生物工程有限公司合成。使用A B I
3130XL测序仪对PCR产物进行双向测序,应用 Sequencing Analysis5.1.1软件进行序列分析
5. 致病性评判及保守性分析:参照美国医学遗 传学与基因组学学会(American College of Medical Geiietirsaiul Genoniirs,ACMG)变异解读指南变
异位点的致病性进行评判:;使用U CSC数据库 (littp://genuine,ursr.t>du/)杳询变异位置氨基酸的
保守性:
• 238 •
中华耳鼻咽喉头颈外科杂乂202 1
3
月第 56 位% 3 明
C h i n J O l o r l i i n o l a r v n ^o l H e a d N e c k S u r ^. .M a r c h 2021. \ o l. 56. N o. 3
结
果
一■、临床资料
共有5个耳聋家庭检测到USH 1相关基因的致 病或可能致病变异,2个家庭遗传图谱呈常染体 隐性遗传,1个家庭遗传图谱呈常染体显性遗 传,另2个家庭为散发病例(图I ),共计8例耳聋患 者。所有患者均表现为双侧重度以上感音神经性 听力损失。患者年龄最小3岁,最大55岁。
前庭功能及视力情况:根据患者独立行走年龄 评估前庭功能,超过20个月视为异常家庭1、5患 者独立行走年龄正常(12月龄和I I 月龄),家庭 4二例患者独立行走时间明显延迟,为2 4月龄,家 庭2、3患者独立行走年龄分别为18月龄和15月 龄,且家庭3患者正常跑跳时易摔倒,平衡能力差 视力检查,除家庭4的二例患者家属代诉视力不佳 外,其他患者视力暂无异常。我们对家庭4先证者 ()补充进行了眼底检查,结果S 示:双侧眼底 视网膜素上皮萎缩,视网膜小动脉变细而视盘颜 正常(图
6例患者接受了单侧人工耳蜗植人手术;I 例 患者佩戴助听器,效果欠佳;1例患者未予 详细临床资料见表1:
二、靶向测序及S a n g e r 测序验证结果
本研究共有5个耳聋家庭先证者检测到
USH 丨相关的两个基因(,.W raZ 4和C 7;//2j )共9个可 疑变异,其中4例先证者的致病基因为/W K 07/U 例 致病基因为图3)通过家庭成员验证,变 异符合表型-基因共分离规律,其中家庭1、4、5各存 在2例患者,其基因变异位点相同。
家庭1、2、3、5先证者均检测到,W K 0Z 4基因变 异,变异位点分别为c . 5257(luPA /t .. 5722T >G 、
c . 5581C >T /c . 5636G >C , c . 313delG /c . 5435A >T , c .2557C >T /WT ,经HGMD 专业版数据库查询(数据 更新至2020年 1 月),c .2557C >T 和c .5581C >T 已有 文献报道,为已知致病变异,前者可导致常染体 显性遗传性耳聋I I 型(DFNA 11),后者可导致
USH 1根据ACMG 指南,研究首次发现的
c . 313delG 、5257dupA 变异判定为致病性变异, c .5435A >T 、c .5636G >C 、c .5722T>G 判定为可能致病 变异,致病性证据详见表2。
图2
家庭4先证者眼底ffl
A :右眼;
B :左眼罔中可见双
侧眼底视网膜素_L :皮蒌缩,视网膜小动脉变细,视盘颜 正常
家庭4先证者及其妹妹均携带C /)//23基W 的
c . 155_166del 和c .4802(lelA 复合杂合变异,父母均 为携带者,表型正常,经HGMD 专业版数据库查询, 两变异目前尚无文献报道。根据ACMG 指南,均判 定为致病性变异
健康对照组中未检测到上述7个新变异三、变异位点保守性分析
经M utation Taster 软件查询,M K 0Z 4基因的
c . 313delG 、c .. 5435A >T 、c . 5636G >C 、c . 5722T >G .在 人、类人猿、恒河猴、猫、鼠、鸡、鱼、线虫间氨基酸高 度保守,而财州7.4基因(..5257(lupA 、C /J //2j 基因的
c . 155_丨66del 和c .4802delA 位点不同物种间氨基酸 存在部分不一致(图4)
讨
论
USH 是一种常染体隐性遗传综合征,以感音 神经性聋、进行性夜肓症和多变的前庭功能障碍为 主要特征,人发病率约为3.2/10万-6.2/10万,是 遗传性耳聋和视力障碍最常见的病W ,卩丨耳聋患儿 的3
%~6%,占夜盲患者的50%;其中USH 1表型最 为严重,表现为严重的听力损失、前庭反应缺失和 青春期前出现素性视网膜炎,
53.2%的USH 1病
n
家庭1
家庭2
家庭3家庭4家庭5
□
正常表型男性;〇正常表型女性;■男性患者;•
女性患者;产先证者
-m
图1
飞儿乐团成员5个
n :浮家庭遗传图
谱
中卞1丨丨W喉头领外科杂志2021…3月第56接第 3 朗C h i n J O t o r h i n o l a r y n g o l H e a d N e c k S u r g.M a r c h2021.\01.56.\〇. 3•239 •
表15个If聋家庭患者絲W型和临床炎咽资料
变异基W家庭编号年龄(岁)性别等位基因1等位播W2遗传/;
'式浊
立
行
走
屮龄(
月)
视力情况方式堪因诊断分型
V/V0Z4家庭116 女r.5257ilu|> A C.5722TX;A K12正常单侧人工耳蜗植入DFNB2
\1)07\家庭114 女c.5257dupA C.5722TX;AR11正常单侧人丨:耳蜗植入DFNB2
\1\07.\家庭2 4 女c.558IC>T c.5636(;
>C:散发18正常单侧人丁.耳蜗植人1SH1
MY07A家庭3 3 男c.3 1 3del(i c.5435A>T敗发15正常单侧人工耳蜗植入USH1
\1)07\家庭532 女c.2557C>T野生型AD12正常验配助听器Dl'NAll
MY07A家庭555 女c.2557C>T野生勒A L)11正常未I)K\A11
CDH23家庭4 6 女c.l55_166(lcl c.4802drlA\\\24弱视单侧人工耳蜗植入LSH1
CDH23家庭4 4 女c.l55_166del c.4802delA AR24弱视单侧人工耳蜗植入i s m 注:
视力情况随访截止至2020年3月AR::常染体隐性遗传;
A l):常染体显性遗传;
DFIM!2/12:常染体隐性遗传性珲聋2/丨
2型;
I)K、
’A1丨
:
常染体敁性遗传性耳舞丨丨塑;1 Sm•综合征1咽
表2本研究发现的U h e r综合征1瑠相关基因变异倍息
变
异
基
因核背酸改变氨基酸改变T-人基频率
致病忭预测
SI1 F Mutation Tast<r
MY07A c.313delG P.V105X----致病致病(
PVS1+PM2+PM4+PP1+PP3)
C.25570T P.R853C--有害有害致病巳知致病
f.5257(liipA I».gi754;
\fs*l 1----致病致病(
PVS1+P\12+PM4+PP1+PP3)
c.5435A>T P.E1812V--有害致病能致病(
丨丨)1+PP3)
C.55810T p.R1861\----致病已知致病
c.5636(;>C P.K1879T--有害致病可能致病(
PN12+PM3+PP1+PP3)
c.5722T>G P.F1908N--致病"r 能致病(
CDH23c.155_166(U'I p.T53Ais*1326----致病致病(PVS1+PM2+PM4+PP1+PP3)
c.4802delA p.H1601Pfs*22----致病致病(
PVS1+P\12+PM4+PP1+PP3)注:.I/}Y>7,1 社㈥转^^〈: ^_()()026();^/川23基丨大丨的转,"<:、1E X A C (the E x酿* A g g r e g a t i m丨(:痛〇丨tiun])数据作:外研f.m整合数据库一旧’、P〇l>~^
行评估。丨尤功能变异(无义突变、移码突变);PM2:E S P数据库、千人数据厍、K A A C数据库中正常对照人中未发现的变异(或隐性遗传病中极低频位点);PM3:在隐性遗传病中,在反式位置上检测到致病变异;PM4:丨|:•取复区框内插入/缺失或终止密码子丧失导致的蛋白质长度变化;PP1:突变与疾病在家系中共分离;PP3:多种统计方法预测出该变异会对基因或基因产物造成有害的影响
例与基W变异有关37本研究总结分析r 136个耳聋家庭的二代测序数据,共有5个家庭检 测到2个USH丨相关基因(M F0Z4、CD//2J)的9个 致病或可能致病变异,占比3.7%( 5/136),其中家庭
1、2、3、5患者变异位点分别为.V/F0Z4基因的
c. 5257dupA/c. 5722T>G>c. 5581C>T/c. 5636G>C, (,.313delG/c.5435A>T、c.2557C>T/WT,家庭 4 患者 的变异位点为CD//2J基因的c. 155_166del/ c.4802delA变异,除家庭5先证者母亲(同为患者) 也携带(..2557C>T杂合变异外,J t他患者父母均为 表型正常的杂合变好携带者,符合基因-表型共分 离规律:经HGMD专业版数据库査询,M F0Z4基 因的c.2557C>T和c.5581C>T变异已有文献报道, 为已知致病变异,前者可导致常染体W■.性遗传性耳聋I I型(DFNA11),后者可导致USH1,其余7个 变异为首次报迫,经lO O O g t*丨1麵es、gnomAl)和EXAC数据库查询均无相关频率数据,M utation T a ste M•软件对9个变异位点的致病性预测结果均为 有害,预测会对蛋白质结构和功能产生破坏性影 响根据ACMG指南,My〇Z4基因的c.313delG、c.5257(lU pA 以及 CW/2.?基因的c.I55_166del、c..4802(lelA
变异判定为致病变异,而V/V0Z4基因的 c.5435A>T、c.5636G>C、c.5722T>G判定为可能致病 变异,故研究认为M y'0Z4和C/W23基W变异是该 5个邛聋家庭的致病原W
基因全长120 kh,包含49个外显子,编 码一种非传统的肌球蛋,其作为一种分子马达,在视网膜素上皮和感光细胞以及耳蜗和前庭神 经上皮发育中起重要作用x C D W2J基闵包含 69个外显子,编码3 354个氨基酸,编码产物属钙 黏蛋内超家族,在内外毛细胞中均有表达,它的产 物蛋白同源二聚体可与PCDH 15蛋白同源二聚体
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中华耳鼻咽喉头颈夕卜科杂志 2021 年 3 月第 56 卷第 3 期 Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg,March 2021,Vol. 56, No. 3
.5257dupA
1S U A.
A.
C
<
c. 5722T>G
家庭1患者
M Y07A
A
.A A A A
M ^
家庭2患者
M Y07A
家庭3患者
M Y07A
家庭4患者
CDH23
家庭5患者
M Y07A
(显性)
c. 55810T
c. 5636G>C
'
八
八
八八八
八
八
八
;
c. 313delG
c. 5435A>T
〇 i,u 〇
A A /v
c. 155_166dell2
c. 4802delA
C
T
C
C
A
C
c. 2557C>T
v A A A a /\A / x /\I \
图3
5个耳聋家庭患者S anger 测序图红箭头所指为变异碱基位置
A
链接形成复合物,在静纤毛细胞顶端的机械电传导 中发挥作用〜。/W F 0Z 4基因和CD //2J 基因既可导 致常染体非综合征型耳聋(前者导致DFNB 2型 和DFNA 1丨型,后者导致DFNB 12型),又可导致
USH 1,因此仔细的临床鉴别至关重要。由于 USH 1患者视网膜变性出现时间较晚,临床常被误 诊为非综合征型耳聋,一项USH 1患者的队列研究 发现,该类患者婴幼儿期最常见的临床征象为因双 侧前庭功能障碍而导致的行走延迟(>20个月)l u :, 这为USH 1患者的诊断提供了很大帮助。经文献 复习1 ,C L W 2J 变异基因型与表型间存在密切关
系,基因
的框移变异、无
义变异、剪切变
异会导致USH 1,
而错义变异导致 常染体隐性非 综合征型耳聋 (D F IS IB 12)。本 研究中家庭4的 两例患儿
CD //2J 基因的 双变异类型均为 截短变异,且两
例患儿均出现行 走延迟情况 (24个月),再结 合先证者眼底视 网膜上皮特征性
改变,研究认为家庭4患儿临床诊断应为USH 1 目前关于MF 074变异基因型与表型的相关性尚无 明确
证据,故只能通过临床表现进行鉴别。Astuto 等1314对已发表的MF 074变异导致的非综合征型 耳聋患者的临床资料进行了评估,认为文献中报道 的患者没有足够的证据支持诊断为DFNB 2型,患 者更可能是USH 1,可见既往文献因忽视眼底症状 的后发性而导致了很多误判。
家庭5的遗传图谱显示为常染体显性遗传, 先证者及其母亲均携带MF 0Z 4基因c .2557C>T (P .R 853C )杂合变异,经HGMD 专业版数据库查询
not conserved
a l l id e n tica l a l l id e n tica l a ll Id e n tica l •11 id e n tica l a l l id e n tica l no homologue a l l id e n tica l a l l id e n tica l a l l conserved a l l id e n tica l
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sp ecie s
Hum an
mutated
raBZUBB
f ti u l a t t a Fcatu5 Im uscuius G
g a liu s T riibzipes ’ D rerio
• Dm elanogaster i x E : B £3 鼸
C elegans species Huaan
Ptroglodytes
^G S R IC Y P P H LV Mwjlatta 3|4G SR K Y P P H L V Fcatus iG S R K Y P P H L V Mwisculus
Ggallus Trut>rip*s Drerio
Oaelanogaster
G S R K Y P (>2|/ Celegans G S R K Y P P T ^V X tro p icalis
n ot conserved
a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l q o homologue
a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l a l l id e n tic a l id e n tic a l EHSPTOGOOOOO004098 EHSMroG00000018178 EHSFCAGOOQOOQ14446 EHS1USC00000030761 EHSGALGOOOOOOOQ733EHSDARG00000061937 FBgrtX »0317 T10H10. 1
EHSXETCQQ000010706
aa alignment
1812E G P L KAE P I
1812E G P L K A E P L K I 1558E G P L K A H P I 1803 E G P L K A E P L K I 1812 E 1 1774
P L KI
1774 E G A L K A E P L K I 1766 D G P L K H E I L 1689 K L P I S 爾 E A t R I 1787 E G A L K G E P L K I
U lll I Y V Q I .T VQ I .Y VQ I .YVQ I -YVQ I i YVQ I Y C Q T I T C Q I YCQ L
m
not cons«rv«d no alignment a ll Identical a l l identical a l l Identical a ll Identical no hoaologue a l l identical a l l identical a l l Identical a l l identical
E N S P T R G e e e e e e »w 98
F N S W u
G w e e e e i8 E N S F C A G e e e e e e i 4 E N 5w u s c e e e e 0e 3e 76i
EwsGALGeeeeea0e733
>18178M A 461908H K T T Q IF H K V
1908H K T T Q IF H K V n/a
1899H K TT Q IFH IC V 1905H K T T Q IF H K V 1908H IC TTQ IFH K 1870H K TT Q IFH IC V
187e H K T T Q I F H K FPcnewe317 1862 H K T T Q I 1784 H K T T Q IF H K V ^Q ENSXEJG0We0010706
1883 H K T T Q I F H K V t l
a ,
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V rS >v rS '00T D E A F E V E S D 0T D E A F E V E
00T 0E A F C V E D D T O E A F E V E D D T D E A F E V E
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图4物种间氨基酸高度保守的4个变异位点分析图红方框代表变异氨基酸位置:A :f.313d e lG 变异位点;B :C.5435A >T
(p.E 丨812V )变异位点;C :c.5636G>C(P.R 1879T )变异位点;D :C.5722T>G (p.F l908V
)变异位点
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