一、背景
1、2015 年 11 月 11 日原食药监局公布 药学是学什么的2015 年第 230 号文指出：
第三条、优化临床试验申请的审评审批
对新药的临床试验申请， 推行一次性同意， 不再采纳分期申报、 分期审评审
批的方式 ；审评时要点审察临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制， 保障受试者的安全 。增强临床试验申请前及过程中 审评人员与申请人的交流交流 ，实时解决注册申请和临床试验过程中的问题。 申请人需按要求实时补报最新研究资料。在Ⅰ期、 Ⅱ期临床试验达成后， 申请人应实时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的， 可在与药审中心交流后转入下一期临床试验。 申请人应照实报告临床试验中发生的严重不良事件， 准时提交研究年度报告； 对不可以控制临床试验安全性风险的， 应立刻停止临床试验。 药审中心与申请人当面交流，应就地形成会议纪要列明议定事项。
并将创新药物申请归入优先审评之中。
2、2016 年 6 月，国家食药监总局公布《药物研发与技术审评技术交流交流管理
方法（试行）》，并于 2018 年 3 月公布改正稿向民众征采建议：
方法指出，创新药物能够在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验
申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束 /Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会
议申请。
3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局公布 2018 年第 50 号文，就交流交流会给出了详细安排，并重申了展开Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前交流交流会的重要性。
（十一）关于技术指南明确、 药物临床试验有成熟研究经验， 申请人能够保障申报资料质量的， 或国际同步研发的国际多中心临床试验申请， 在看管系统完美的国家和地域已经获准实行临床试验的， 申请人可不经交流交流直接提出临床试验申请。
（十二）已获准展开新药临床试验的， 在达成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、展开Ⅲ期临床试验以前 ，申请人应向药审中心提出交流交流会议申请， 就包含Ⅲ期临床试验方案设计在内的要
点技术问题与药审中心进行议论。 申请人也可在临床研发不
同阶段就要点技术问题提出交流交流申请。
（十四）关于更改临床试验方案、 重要药学更改 、非临床研究重要安全性发现等可能增添受试者安全性风险的 ，申请人应按有关规定 实时递交增补申请 。药审中心应在规准时限内达成技术审评， 并可视技术审评状况通知申请人改正临床试验方案、暂停或停止临床试验。（重要药学更改？）
药学的重要更改（包含但不限于以下）：
生产 API 的合成门路（包含化学键形成步骤的物料改变、最后一步反响和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；
关于发酵生产或许从天然原料（如植物、动物或许人体）衍生的 API 质量产
生影响的生产工艺；
关于发酵生产或许从天然原料生产的 API ，能直接或间接影响病毒或杂质清
楚的生产工艺；
从一种生产方法（护额学合成、发酵或许由天然原料衍生）变成另一种生产方法；
关于天然原料衍生的 API ，其原资料（如动植物、种属、使用部位）或原产国；
关于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；
质量标准的一些方面（？）；
API 或许制剂的灭菌方式；
给药门路；
制剂的组分和 /或剂型；
能影响药物质量的制剂生产工艺；
能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量开释等）
参照文件：
FDA,2003年公布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》， CDE
组织翻译；
问题：盐型改变呢？
以上举措，都是为了加速创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也一定依据研发规律和实质分阶段展开。
二、分阶段的 CMC 研究
（一）、一般考虑：
1、 CMC 分阶段研究的必需性
在创新药的研发过程中， 安全性和有效性 问题是裁减候选化合物的主要问题，药学研究主假如支持临床前研究和临床研究的顺利展开， 并保证拟上市药物的质量可控性和安全性 （药学工艺及其更改也会直接影响药物的安全性） 。在创新药研究过程中， 联合临床研究的需要、 放大生产需要、 跟着对药物认知渐渐深入等等，不停需要对药学研究工作进行调整优化，比如剂型、规格的调整，处方
工艺的不停完美， 剖析方法的不停优化， 等等。更改是创新药研发过程中一个永久的主题，一般状况下更改主要发生 I 、II 期临床试验阶段， 进入 III 期临床后极少再发生影响产质量量的重要更改， 即在创新药的初期研发阶段， 药学方面还存在很大的不确立性。
2、杂质研究
杂质研究依据 CMC研究的阶段不一样，会采纳不一样的要求，研究到不一样的深度，可是有些一般考虑：
2.1 考虑杂质检测方法的选择和考证；
2.2 研究过程中全部批次的样品， 包含各样生产规模的样品中杂质的完好记
录，这些数据将是制定杂质限度的重要依照；
2.3 在杂质限度制定时， 必定要综合考虑杂质的安全性、 生产的可行性、 产
品的稳固性。
关于创新药物中超出判定限度的杂质，要特别加以注意；
关于构造明确，并已知毒性的杂质，能够直接计算出每天的最大
摄取量；
关于未知毒性的杂质，应当进行毒性试验（包含遗传毒性），根
据 NOEL值，计算杂质的每天克接受的最大摄取量；
2.3.4 要关注 API 以及制剂稳固性研究过程中产生的杂质（未知构造和已知构造都要关怀） ，建议存心识地增添强迫降解条件， 并对较大杂质进行定型和
/或定量研究。
3、临床试验的目的：
创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。
第一是研究靶点确实认以及数百万个候选化合物的挑选； 接着在动物体内进行临床前研究，要评论估药物的安全性，并为初次人体试验设计供给数据支持；
3.1 I 期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评论， 并为给药方案的制
定供给依照；
3.2 II 期临床是药物作用的初步评论阶段，初步评论药物对目标适应
症患者的作用和安全性，也为 III 期临床试验设计和给药剂量方案确实定提
供依照；
3.3 III 期临床是药物作用确实证阶段，进一步考证药物对目标适应症患者的作用和
安全性， 评论利益微风险关系， 最后为药物注册申请供给充分的依照。
4、晶型研究
晶型研究直接关系到药物的成效和制剂质量， 是药物研究过程中物质研究的最高阶段， 是控制药物质量的要点技术之一 （特别关于难溶性 API 的口服固系统剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。
4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性亲密有关（稳固性、汲取代谢特、
毒性的影响等）；
4.2 完好挑选方法的运用；
4.3 晶型和制剂的相联合的系统研究方法。
参照文件：
1、创新药药学研究的特及技术考虑 , 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；
2、FDA，1995 年公布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》， CDE
组织翻译
发布评论