第一章绪论
第一节药学的概念和发展
一、药学的定义
“药学是研究药物的发现、开发、制备及其合理使用的科学,也称为药物科学。药学与化学、医学有着密切的联系,化学是药学的理论基础,药学和医学相互依存,相互促进。
首先,化学是药学的研究基础。人体是由化学物质构成的,人体的各种生理活动都是由化学物质的化学特性决定的。药物也是一种特殊的化学物质,它作用于人体,以为目的。
化学在药学研究中应用在许多方面:①根据各种化学反应的理论,合成有特定生物效应的化合物,研究其结构-性质-生物效应的关系,从中筛选出高效低毒的药物。②用各种分离提取方法从动、植物以及人体组织、体液中提取出有生物活性的物质或有疗效的成分。用分析方法确定其分子结构,进一步研究其在体内的代谢过程,了解其性质与活性的关系。有的还需要利用化学反应作进一步的修饰或结构改造,称为半合成。③用化学分析或仪器分析的方法测定药物的组成和结构或测定某种植物药材里含有什么有效成分。按药典规定对药物进行定性、定量测定,对药物进行严格的质量控制。④用化学动力学和化学热力学研究上述反应发生的机制、条件以及在体内的调节和控制,最终用化学的理论、知识和概念解释药物作用的原理。
其次,医学为药学研究提供理论指导,药学的发展也促进了医学的发展。药学研究依赖于医学理论的发展,在药学发展的初期,一个医学工作者同时也是一个药学研究者,具备医学理论的同时也有丰富的药学知识,即“医药同源”。当一个疾病出现以后,首先得研究这个疾病发生的机制,出病症的关键所在,然后才能根据药学知识对症下药。
同时,药学的发展也促进了医学的发展。瑞典哥德堡大学神经药理学家阿尔维德▪卡尔森运用药动学、药理学等药学研究方法最早证明了多巴胺(Dopamine,DA)是脑内一种非常重要的神经递质。卡尔森用一种天然生物碱——利血平(Reserpine)耗竭神经突触内的几种神经递质,发现实验动物丧失了自主运动功能;而用DA的前体物质——左旋多巴(L-dopa)后,上述症状消失,动物恢复了正常的自主运动,与此同时,脑内的DA水平也恢复正常。而另一种神经递质——5-羟胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的前体却没有类似的作用。这说明DA作为一种新的神经递质,对躯体运动控制至关重要。后来,卡尔森发现,利血平引起的症状与帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的症状颇为相似,于是经过实验证明,用左旋多巴帕金森病取得了很好的效果,至今仍是帕金森病不可替代的药物。另外,卡尔森还证明了DA对人的精神情感控制的重要性,从而进一步阐明了精神分裂症药物的作用机制。2000年,卡尔森因此获得诺贝尔生理学和医学奖。可见,药学理论对于医学的发展也起到了积极的促进作用。
二、药学与其他学科的关系
完整的药学学科和与之相关联的各个学科有着千丝万缕的联系。从当今药学高等教育的角度来看,药学与化学关系最为密切,然后是生物学、医学及数学、物理学等学科。
数学是打开科学大门的钥匙。可以说科学的每个分支都离不开数学。对于药学学科来讲,数学将为计算机的应用、科学数据的统计、药剂学中药物动力学的计算、药物分析中现代数论的应用,甚至药物化学中分子间相互作用的计算打下基础。物理学更是渗透在药学的各个领域。如药物仪器分析中光谱、谱理论与应用,药剂学中粉体的行为等。
无机化学是药学教育中化学课程中的第一门化学。第一,有许多药物是无机物,如Al(0H)3,Li2C03,Ca2+剂,Fe3+剂等;第二,无机化学中学习到的一些基本的化学理论会直接应用到有机化学和分析化学中,如分析化学中关于无机药物、含金属药物的分析等。
药学是学什么的有机化学是药学的重要基础,它更直接为学好药物化学奠定基础。在当今世界上应用的药物中,90%以上是有机化合物。因此,有机化学渗透于药学的每个角落。不懂有机化学就相当于现代药学文盲。
分析化学以无机化学、有机化学、物理学为基础,是药物分析的基础。通过化学反应的颜、沉淀、物质的理化特性等来定性或定量的分析化合物。
数学、物理学为物理化学奠定基础,物理化学同时又是药物制剂学的重要基础。比如,一种药物不溶于
水,如果将此物质加到水中,它立刻就会沉淀到下层。但又需要将它制成液体,如何使它能均匀地分散到水中呢?这需要物理化学的知识来解决。
药学教育中的医学和生物学课程有解剖生理学、药理学、生物化学、微生物学等。解剖生理学是药理学的基础。比如,不了解心脏跳动的原理就不可能理解心律失常病因,就更不能理解各种各样的抗心律失常药是如何发挥作用的。
如果说药物化学是新药研究的先导,而药理学则是新药研究的眼睛。没有药理学,药学将与精细化工相差无几。因为只有药理学才能说明化合物对人体有什么作用,否则它将永远是没有任何药用价值的化合物,与碳、涂料没有什么区别。
生物化学也需要有机化学为基础。淀粉分解成葡萄糖、蛋白质分解成氨基酸而为人们所利用,这一系列的反应都有有机化学中的合成分解原理。
三、药学的发展
药学的发展经历了漫长而艰辛的过程。通常,可以把药学发展概括为四个不同的阶段。药学发展第一阶段,从药学起源的远古时代一直持续到19世纪末,在这个阶段人们主要利用天然药物,到19世纪人们已开始应用现代科学技术研究天然药物的有效成分,并且经过长期的研究后开发出了汤剂、丸剂、散剂、
天然糖浆剂等多种剂型以方便患者用药,对于药物的作用机制也进行了深入的研究,使得药物制剂学、药理学等药学学科得到了较大发展。但是这一时期的药物大多不是单体化合物,直到1805年,德国化学家赛特纳从中提取分离出第一个活性成分——,它的活性是的10倍,这是现代药学的一个里程碑。
从19世纪末药物合成的兴起至20世纪50年代被认为是药学发展的第二阶段,在这一
时期,大量的化学药物被合成并应用于疾病,开创了化学药物的应用领域;另一方面,科学家在早期药物的结构分析和化学合成中建立了药物化学基本理论和基本研究方法,并且开始尝试根据医疗需要有目的地去合成新的化合物。
1933~1935年,德国化学家梅希(Mietzch)、克拉拉(Klarar)与药理学家杜马克(G.Domark)共同合成了百浪多息(Prontosil),并证明其对链球菌和金黄葡萄球菌感染有惊人效力,从而成为了第一个对任何全身细菌性感染真正有效的化学剂;1940年前后,病理学家弗劳理(Florey)、生化学家钱恩(Chain)在细菌学家弗莱明(Fleming)研究的基础上发现了青霉素(Penicillins),并成功将其大规模生产。这些磺胺药、抗生素的发现与大量使用成为了药物发展史上的第一次飞跃。
在这一时期,新合成或分离的药物未经过严格的动物实验研究便进入临床应用,并以其最终使用结果来判断其效果和毒副作用,这大大加快了新药的开发速度,形成了新药问世的黄金时期,但同时也孕育着
危险。1937年美国马森基尔制药公司为使小儿服用方便,使用二甘醇作为磺胺溶剂,在未做动物实验(当时美国法律是允许的)的情况下生产出了磺胺醑剂。结果,截止到1938年11月底,磺胺醑剂造成107人中毒死亡,其中大部分是儿童。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性,而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。作为对此事的回应,美国国会通过了《联邦食品药品和化妆品法案》,要求“产品上市销售之前必须证明其安全性”。这是一部划时代的法律,为美国也为全世界的药品生产和药品监管奠定了基础。此后,药学不仅成为一门独立学科,还逐渐分化为药剂学、药物化学、生物药学、药理学和毒理学、药事管理学等分支科学,并和现代物理学、生物学、化学和数学等相互渗透形成更多的边缘学科。
药学发展的第三阶段主要是指20世纪50~60年代,在合成药物大量上市的同时,生物化学的研究取得了巨大进展,对激素和各种维生素的分离和鉴定,以及对人体氨基酸需要的阐明都对医药和营养学起了重要作用。而且,酶的结晶、中间代谢途径的阐明、生物能量学的发展等生物化学研究成果,使人们在体内活性物质的基础上,发现了一系列激素、维生素、受体拮抗剂、酶抑制剂等,同时也为在分子水平上研究药物奠定了基础。特别是60年代开始,β-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁等药物的发现成为药物发展史第二次飞跃的标志。
在这一时期,世界上发生了多起严重药害事件,这些惨剧的发生促使人们开始关注药物的不良反应,也促进了临床药学的发展。美国在50年代建立了药物不良反应(ADR)监测报告制度,当时主要是收集氯霉素引起的血液系统ADR。1962年发生“反应停”事件后,促使美国国会规定所有药品的ADR必须报告FD
A。1962年DavidF.Burkholder在Kentucky大学医疗中心创建了药物情报中心,1964年美国医院药师协会(ASHP)规定药学部门需建立情报服务中心,并计划建立情报中心网络和开展药物情报培训工作。
药学发展的第四阶段是指20世纪70年代以来这一时期。在这个阶段,随着基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程技术的发展,大量的生物技术药物被开发出来,并在临床应用中显示出极好的疗效,成为一些人类顽固疾病的特效药。1977年,Hirose和Itakura 用基因工程法表达了生长抑素,这是人类第一次用基因工程法生产具有药用价值的产品,标志着基因工程药物开始走向实用化阶段。此后,人胰岛素、人生长激素、干扰素、促红细胞生成素、白介素等基因工程药物相继开发出来。1975年Kohler和Mrilsteln等人首次利用
B淋巴细胞杂交瘤技术制备出单克隆抗体,在临床上用于疾病的诊断和,最早获得FDA 批准的单克隆抗体是抗CD3单抗和GpⅡb/Ⅲa单抗。这一阶段可以说是生物技术药物的发展时期。
近几十年,随着医学、化学、生物学等相关学科不断发展变化和交叉渗透,药学的各学科逐渐发展成具有基础知识、基本理论和大量实验手段的重要学科。药物化学正由过去的随机、逐个、多步骤的液相合成发展到计算机辅助设计、定向一步固相合成药物的组合化学阶段,大大提高了新药研究的速度和命中几率。药理学也发展到通过高效机器人筛选新药的阶段,对药物作用机制的研究也从整体、器官水平发展到了细胞水平、分子水平,甚至量子水平。药物制剂学由简单的调配发展成集药学、生物学、化学、
物理学、数学、工艺学、电子学等学科为一体的完整现代药剂学,由一般制剂发展到了缓释、控释、速释制剂。药物分析方面,分析手段不断更新,从化学比发展到高效液相谱、气相谱、质谱及其联用;体内药物分析及中药质量控制等领域都取得了较大进展。生药学从形态学、显微水平观察发展到化学、基因水平研究;从研究陆地药物发展到研究海洋资源。微生物与生物化学发展到通过借助现代生物技术,从基因水平上研究与开发药物。