临床研究csr的内容
2017-07-20 11:34
陈嘉音
2012年7月，问题6的回答中修正了轻微的印刷错误，将文件重新命名为R1。
各国通过时间及颁布
欧盟，欧洲：传达至CHMP并发布信息，2012年7月，发布EMA/CHMP/ICH/435606/2012。
日本MHLW/PMDA：2012年10月18日通过，PFSB/ELD行政通知。
美国FDA：2013年1月25日在FDA网站上发布。
加拿大卫生部：2015年12月18日实施，文件#:15-113539-305。
一、内容与结构
问题1：
对于ICH E3指导原则：临床研究报告的结构和内容（以下简称为E3）作为一项要求，即一个必须使用的模板，制药行业的一些从业人员已经表达了顾虑。
事实上，CTD的ICH M4指导原则参考了E3（如临床研究报告[CSR]章节标题）中所描述的具体结构组成，可能有助于解释这一情况。
将E3解释成为一个严格的模板，可能会导致临床研究报告中出现冗余和欠佳的信息。当E3用于那些不具有相关设计的研究中时（如药代动力学研究或卫生经济或生命质量结果研究），便会出现这样的问题。
ICH能否再次肯定E3是一项指导原则而不是一个必须使用的模板？此外，E3是否适合于E3原定范围以外的研究报告？
回答：
是的。ICH E3是一项指导原则，而不是严格的要求或模板，在其使用中存在固有的灵活性。“该指导原则旨在协助申请人申请人确保其递交的报告完整，不存在任何歧义，条理清晰，易于审评。”鼓励对指南中的结构进行改良和修订，以实现更好的布局和信息沟通。
有关E3的介绍（第2页）清楚的表明，E3应解读为是一份指导原则，而不是一套要求：“对于特定的研究，如果变换后逻辑性更强，则可以改变主题的具体顺序和分组情况，但是每个报告都必须考虑在此描述的所有主题（除非明显不相关）。附录中的一些数据是个别监督管理机构的特别要求，应该酌情递交，并对编号进行相应的调整。”
为了阐明其灵活性，应考虑人口学基线信息。E3建议在疗效评估中陈述这一信息，但是也可能存在多种不同的呈现方式。例如，如果疗效和安全性人差异较大，可以在安全性和疗效章节中表明安全性和疗效人的人口统计学和基线特征，或者在疗效和安全性结果之前的新章节中提供这一信息。
对于个别类型的信息或者主题，如果E3未阐明或者指定其位置，则应该在最为相关的章节中呈现该信息或主题。例如，药代动力学或生命质量结果可以放在疗效和安全性结果章节下适当标示的子章节，或者新的结果章节中。
如果报告没有阐明E3中与给定研究相关的所有方面，必须明确说明这一情况，并且必须提供合理性说明，例如，如果疗效研究中并未阐明疗效结果。对于E3规定的章节，如果需要重新排序、重新命名或者删除（如果研究设计需要）或加入新的章节，则无需说明理由。
必须注意的是，E3适用于充分并且对照良好的临床有效性研究资料的提交。然而，其基本原则也适用于其他类型的试验，比如临床药理学研究和开放的安全性研究，应充分认识到：对于其他类型的试验，并非所有的章节或者呈现的数据都是适合的或者是必需的。鼓励申请人申请人根据需要对指导原则中推荐的内容进行改编（如删除无关章节或者增加指导原则中并
未提及的所需章节）。
问题2：
ICH E3 指导原则对于概要的指导说明较为有限。在ICH M4E 指导原则中，对 CSR 概要进行了额外的指导说明，包括其作为一个独立文件及其篇幅。E3 要求：概要的篇幅一般不超过 3 页，然而对于更为复杂和更重要的研究，M4E 扩展了这一篇幅长短，如扩展到 10 页。两个指导原则如何共同解读？
回答：
ICH E3 指导原则的制定时间早于 M4E，其中给出的指导说明必须与 M4E 指导原则的建议综合考虑。由于概要在通用技术文件（CTD）将作为一个独立的文件，因此其内容必须能够被独立（即，不含 CSR 的其他章节的情况下）理解和解释。除了对研究设计和关键方法学信息进行简单描述以外，概要必须提供疗效和安全性结果，以及其他关键信息，包括研究人、受试者分布、重要方案偏离和依从性等数据。应该避免与 CSR 其他章节的交叉参考。正如 M4E 所述，复杂或大型的重要研究概要的篇幅可能需要超过 3 页。在 M4E 中给出
的 10 页概要的示例不是绝对的要求或者限制，但不能严重地超过这一限制。使用表格格式的概要并不是强制性的。
二、附录
问题3：
根据 ICH E6 要求，在 ICH E3 中所描述的 CSR 附录包括试验主文件（TMF）中的现有材料。
CSR 附录中是否需要包括 TMF 中的现有文档？
回答：
CSR 审评所需的文档必须包含在 CSR 附录中。因为在上市申请中不提交 TMF，因此只在 TMF 中包含该类文档是不够的。
在评估研究时，审评人员通常需要提供研究关键信息的文档，比如研究方案（16.1.1），统计学方法（16.1.9），研究人员和研究中心名单和病例报告表样本，并且即使这些文档已经
包含在TMF 中，也必须被纳入试验报告。个别国家或地区可能要求 CSR中包含特定文档，这种情况下应遵循各国家或地区的要求。例如，根据 ICH-GCP，如有相关法律或法规要求，必须提供稽查证书（16.1.8）。 如果不确定某些文档是否应该纳入，应咨询相关监管机构。
支持性文档，如研究人员简历，伦理委员会批件，患者知情同意书以及每个受试者的批号应通过 TMF 或临床供应数据库提供，通常无需包含在 CSR 附录中。
对于任何之前未提交但随后监管机构要求提交的文档，必须及时提供。
问题4：
因为 E3 指导原则的制定日期要早于与 CTD 和eCTD 相关的 ICH M4 指导原则，应该如何纳入 ICH E3文本或附录中未提及的数据？特别是对于药代动力学、药效学、药物基因组学（基因标记）、基因、干细胞、生物标记、设备、生活质量、分析验证、数据监测/审查委员会、心电图、其他安全性报告、影像、图片/扫描、个体化的诊断检查以及患者报告结果等主题的数据，递交方式是什么？
回答：
应该在 CSR 中建立新的标题，以及这些标题的新的附录。指导原则提供并关注目前已知的疗效和安全性指标。在 CSR 文件主体中对其他主题进行充分说明并在目录中明确标示。
目前递交的方式包括：
1） 独立报告。在 eCTD 中，这些报告可与主要临床研究报告“平行”提交。例如，临床药理学可能已有临床研究报告、药代动力学报告和分析验证报告。对于采用了患者报告结果（PRO）指标的疗效研究，可能具有 PRO报告。每个报告均可以在 eCTD 中相同的标题下显示，并互相并排置于该研究的 eCTD 文件夹中。对于通过eCTD 提供的文档，确保明确描述了其标题信息的性质。
2） 使用研究标记文档的地区。建议从“有效值清单”中选择文件标记选项，例如安全性报告、抗菌、特殊病原体等（ 见 研 究 标 记 文 档 的 标 准 ，/products/electronic-standards.html）。 或者，如果文件标记均不能充分描述计划提交的材料，您可以请求管理当局建立一个新的文件标记。该请求必须提交至您的地方管理部门。如果时间不允许进行上
述变更，您可以将文档与报告主体放在一起，即文档标记为“研究-报告-主体”。对于通过 eCTD 提供的文件，其标题应包括信息的性质。
请参考最新版本的“有效值清单”，因为需要变更，会对该清单定期进行更新。
三、术语
问题5：
1 名受试者的死亡，可能会分别被纳入两个独立的数据列表：
a. “12.3.1.1 节死亡”中的列表。要求申请人申请人在该节提供一个列表，纳入“研究过程中所有的死亡事件，包括后随访期间，和研究过程中开始的操作所导致的死亡”。
b. “12.3.1.2 节其他严重不良事件”中的列表。该节内容对 其他严重不良事件 进行了定义：除了死亡，但包括时间与死亡相关或在死亡之前的事件。
目前存在一种顾虑：在 12.3.1.2 节中纳入具有致死性结果的事件可能会导致死亡事件计数加倍或错误。能否阐明这一问题？
回答：
根据 ICH E3 指导原则中提供的结构和定义，如果患者事件结局为死亡或者与患者死亡有关，在 12.3.1.2 节其他严重不良事件（根据 E3 编号）内容中确实会出现死亡病例。
然而，这并不会导致死亡事件计数加倍或错误。虽然死亡事件可能被或不被包含在 12.3.1.2 节的列表中，但所有死亡事件都必须列在 12.3.1.1 节的列表中。也就是说，任何在 12.3.1.2 节中被作为具有致死性结局的“其他严重不良事件”报告的受试者死亡将同样被列于 12.3.1.1 节的死亡事件列表中。
问题6：
ICH E3 指导原则的 12.2.2 节表明，研究开始后发生的所有不良事件必须在汇总表中显示。
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