达那唑联合复方皂矾丸再生障碍性贫血38例
郑煦;代利霞
【摘 要】目的:观察达那唑联合复方皂矾丸再生障碍性贫血(AA)的临床疗效,探讨其对骨髓骨髓微血管密度(MVD)和血管内皮生长因子(VEGF)的影响.探讨.方法:采用随机、双盲法选取病例,从2014年12月至2015年12月期间某中心医院血液科收治的患者中选取76例为观察对象,按随机数字表法分为实验组和对照组,每组各38例.对照组采用达那唑,实验组采用达那唑联合复方皂矾丸,观察两组患者前后骨髓MVD和VEGF水平变化情况,评价临床疗效,记录不良反应.结果:两组患者前MVD和VEGF水平比较,两组数据比较无统计学差异(P>0.05);后,实验组MVD及VEGF水平明显提高,且提高幅度大于对照组(P<0.05);实验组临床疗效总有效率86.84%高于对照组65.79%(P<0.05);实验组与对照组不良反应率比较,组间数据无统计学差异(P>0.05).结论:临床再生障碍性贫血患者可采取达那唑联合复方皂矾丸方案,该方案能够显著提高患者MVD、VEGF水平,不良反应小,临床疗效显著.
【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》
【年(卷),期】2017(014)016
【总页数】4页(P33-35,38)
【关键词】达那唑;复方皂矾丸;再生障碍性贫血;疗效
【作 者】郑煦;代利霞
【作者单位】姚宏华中科技大学同济医学院第一临床学院, 湖北 武汉 430030;随州市中心医院血液科, 湖北 随州 441300
【正文语种】中 文
【中图分类】R556.5
再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)简称再障，指多病因导致的骨髓造血功能衰竭性综合症，临床以骨髓造血细胞增生降低以及外周血全血细胞减少为特征，以感染、贫血、出血为主要临床表现。目前，其发病机制还不明确，国外研究表明，骨髓骨髓微血管密度(MVD)和血管内皮生长因子(VEGF)在AA造血微血管环境中具有重要作用[1]。临床AA以免疫抑制剂和雄激素为主，但临床疗效不佳。随着我国中医药研究的快速发展，发现复方皂矾丸
联合雄激素AA可取得理想的效果[2,3]。动物学研究表明，复方皂矾丸联合雄激素能够显著改善AA患者的骨髓损伤，促进骨髓微血管系统修复与骨髓的恢复，但对于该作用的机制尚不明确，相关学者认为可能与骨髓微血管生成及造血微环境有关[4,5]。本研究重在探讨达那唑联合复方皂矾丸再生障碍性贫血的临床疗效，同时分析其对MVD以及VEGF的影响。
1.1 一般资料
病例来源于某中心医院血液科2014年12月至2015年12月期间76例患者，入选患者经网织红细胞、血象、骨髓形态以相关活检确诊，符合《血液病诊断及疗效标准》中AA的诊断标准[6]，按随机数字表法划分组别。实验组38例，男20例，女18例；年龄17～52岁，平均年龄(34.5±2.7)岁；病程：1～5个月，平均(3.0±0.5)月；病理分型：慢性再障28例，重型再障10例。对照组38例，男19例，女19例；年龄18～54岁，平均年龄(36.0±2.5)岁；病程：1～6个月，平均(3.5±0.6)月；病理分型：慢性再障25例，重型再障13例。两组患者临床资料均衡性高(P>0.05)，可进行对比研究。患者知情同意，签署知情同意书。
1.2 方法
基础：患者入院后，给予支持，若患者血红蛋白不足50g/L，给予新鲜全血输入，将血红蛋白维持到50g/L以上，若患者合并感染，则给予抗感染。
对照组：本组患者接受基础后，口服200mg达那唑(生产单位：江苏联环药业股份有限公司；批准文号：国药准字H32022729；规格：0.1g)，每日3次，连续用药6～12个月。
实验组：本组患者接受基础后，取同剂量的达那唑和7～9粒复方皂矾丸(生产单位：陕西郝其军制药股份有限公司；批准文号：国药准字Z61020457；规格：0.2g/丸)口服，每日3次，连续用药6～12个月。
1.3 观察指标与评判标准
观察指标：采用S2P法碱性免疫组织化学检测。检测所用抗体购自北京中山生物技术公司，为CD34单克隆抗体、无抗人VEGF多克隆抗体。用福尔马林固定标本，常规石蜡切片、脱蜡、水化后，采用3%的氧化氢除去内源性过氧化物酶，然后进行微波抗原修复。剩下的步骤严格按照试剂盒的说明书进行。以已知的阳性切片为对照，采用PBS代替一抗做阴性对照。于6个月后，检测患者MVD以及VEGF水平。
评判标准：根据《血液病诊断及疗效标准》[7]评价效果。①基本治愈：患者症状及体征(贫血、出血、感染)全部消失，男性和女性的Hb水平分别达到120g/L和100g/L，WBC达4.0×109/L，BPC达80×109/L，1年内，无复发；②缓解：患者症状及体征(贫血、出血、感染)消失，男性和女性的Hb水平分别达到120g/L和100g/L，WBC达3.5×109/L，BPC有所增加，3个月内，患者病情稳定或持续进步；③明显进步：患者贫血以及症状有所好转，血红蛋白与前比较，至少增加30g/L，3个内，病情稳定；④无效：未达到以上任一标准或病情恶化。
1.4 统计学分析
将数据纳入专业的统计学软件(SPSS20.0)进行数据处理，数据分别采用χ2和t检验。P<0.05代表差异有统计学意义。
2.1 两组前后MVD和VEGF水平变化
两组患者前的MVD及VEGF水平比较，数据差异不明显(P>0.05)；后，MVD和VEGF水平明显提高，且观察组提高比对照组更明显，两组数据差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2 两组临床疗效比较
实验组临床疗效总有效率为86.84%，对照组为65.79%，实验组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。
2.3 不良反应
实验组中，有恶心症状2例，通过减少药物剂量，不良反应消失；谷丙转氨酶轻度上升1例，采用肝泰乐保肝后，患者谷丙转氨酶恢复正常，不良反应率为7.89%(3/38)。对照组中，有恶心症状3例，谷丙转氨酶轻度上升1例，不良反应率为10.53%(4/38)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
AA是因各种原因引起的骨髓造血功能衰竭、外周血全血细胞减少、骨髓造血细胞增生减低的造血系统疾病。AA在中医学中隶属“虚痨”范畴，其病因在于先天不足，劳倦内伤，七情失调，引起淤血停滞，病毒、药毒入骨髓而致病[8]。与之相关的脏腑有心、肝、肾、脾等，尤其与肾关系最密切。肾主骨、生髓、藏进，血由精而化，因而，中医以肾着手。复方皂矾丸由海马、皂矾、西洋参、肉桂、大枣(去核)以及核桃仁成分组成，具有生血止血、益气
养阴、温肾健髓之功效。药理学研究表明，该药物可增加造血细胞，尤其对GM-CFU(骨髓细胞粒-巨噬细胞集落形成单位)和CUF(红系集落形成单位)的生成作用尤为明显，不仅如此，复方皂矾丸还能改善骨髓造血微循环，促进基质细胞生成[9,10]。对于造血细胞而言，该药物能与粘附分子受体产生相互作用，从而促进骨髓造血细胞的生成、分化、成熟，修复萎缩的骨髓组织，恢复期重建、再生，达到提高机体免疫力的功能[11]。达那唑是一种弱雄激素，能够还原活性5α及5β双氧睾酮，前者可促进肾脏红细胞生成素分泌，使巨噬细胞生成粒-巨噬细胞集落刺激因子，而后者具有增加红系祖细胞对促红细胞生成反应的作用，从而恢复造血功能[12]。国外研究已经证实，雄激素在再障方面的疗效显著[13]。本研究结果亦表明，实验组所取得的总有效率高于对照组，表明联合用药较单独使用达那唑效果更显著，此研究结果与国外文献报道一致。
近几年，随着对再障病机研究的不断深入，有关学者提出，免疫异常与AA的发病机制密切相关，且造血微环境和造血干细胞量的改变是引起免疫异常的结果[14]。虽然，临床相关学者对造血微环境在AA中的作用反面存在较大争议，但造血微环境的改变至少能作为重要环节，且参与了AA的病理生理机制，与造血衰竭的程度密切关联[15]。VGEF为促血管生成因子，其作用与其他促血管生成因子更强，能够维持正常的血管密度，一旦其发生改变或下降，就
会对AA病理生理的改变起到协同作用。本研究结果提示，实验组的MAD和VGEF水平在后明显高于前，且实验组MAD和VGEF水平上升幅度大于对照组，说明复方皂矾丸可提高骨髓MAD和VGEF的表达，修复骨髓微血管环境，与雄激素联用，可起到协同作用，从而提高效果。
综上所述，临床再生障碍性贫血患者可采取达那唑联合复方皂矾丸方案，该方案能够显著提高患者MVD、VEGF水平，不良反应小，临床疗效显著。
【相关文献】
[1]Meng F,Tan X Y, Liu W L,et al.Effects of Serum from Aplastic Anemia patients on the Expression of Cyclin D3 Isoform in Umbilical Cord Blood CD34～+ Cells[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology.Medical sciences,2014,24(3):236～238.
[2]李玉巧,梁志伟.复方皂矾丸联合方案慢性再生障碍性贫血临床观察[J].医药前沿,2013,46(17):35～36.
[3]阮道英.健脾补肾调理法再生障碍性贫血疗效分析[J].贵阳中医学院学报,2012,24(1):16
～18.
[4]黄建清,任碧连.小剂量环孢素联合达那唑慢性再生障碍性贫血的效果评价[J].中国当代医药,2016,23(19):156～158.