DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.009·
金海，王艳菁，朱忠欣
近年来，糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成为威胁人类健康的全球性疾病之一。糖尿病相关的代谢异常会逐渐引起微血管及大血管并发症，血管并发症的出现及发病是患病率及病死率增加的主要原因。大量研究表明：糖脂代谢紊乱、血小板的高度激活、内皮功能障碍、炎症、氧化应激等都可能导致糖尿病血管并发症。目前，较为被认可的观点是：糖尿病血管并发症发病的重要环节是高血糖状态下的过度氧化应激[1]。因此如何使用抗氧化应激的手段对糖尿病血管疾病进行预防和或到潜在的靶点是当前的研究热点之一[2]。核因子红细胞 2 相关因子2（Nrf2）是机体维持氧化还原稳态的一种转录因子，在调控各种抗氧化蛋白的基础表达和诱导表达方面发挥着重要的作用[3]。本文将重点综述Nrf2 对糖尿病血管并发症的影响和保护机制，以及其作为糖尿病血管并发症防治潜在靶点的可能性。
1 糖尿病血管并发症发生的氧化应激机制
许多研究表明，过度的氧化应激是糖尿病患者心血管疾病的一个重要危险因素[4]。正常生理状态下，机体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和消除处于动态平衡状态，糖尿病患者由于血糖代谢
障碍使机体长期处于高糖状态，当细胞处于高糖状态下时，细胞对葡萄糖的氧化作用增强，经过糖酵解途径代谢生成丙酮酸，再经过三羧酸循环提供过多的递氢体（NADH 和FADH2）给线粒体电子传递链。当超过电子传递链的处理能力时，线粒体内ROS 的产量增加，通过损伤线粒体、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活等机制使ROS 进一步增加导致动态平衡被破坏，机体抗氧化的防御能力下降。ROS 诱导NF-κB 蛋白的激活，进一步促进炎性细胞因子TNF-α、IL-6等的释放，使血管生理稳态失衡，导致内皮细胞受损和内皮功能障碍，引发多种血管病理过程最终使得一系列心血管事件的发生[5-6]。糖尿病患者细胞内ROS 的增加是血管并发症发生的开端，已知血管功能与代谢需求之间的主要联系纽带为内皮细胞，一氧化氮（NO）是内皮细胞保护因子，有助于内皮细胞生理功能的发挥，机体内源性产生NO 的方式主要是通过一氧化氮合酶亚型神经元NOS（NOS1）、诱导型NOS（NOS2）和内皮NOS（NOS3）催化相应底物[7]。其中，内皮一氧化氮合酶（eNOS）的底物主要是L-精氨酸。然而在病理状态下，eNOS 不产生NO，而是促进活性氮基团（RNS），过氧亚硝酸盐（ONOO-）等超氧化物的生成，降低了NO 生物利用率，血管保护作用明显降低，组织器官受损风险增加，产生联级效应引起糖尿病血管并发症的进一步发展[8-9]。可见，氧化应激与糖尿病血管并发症的病理情况息息相关。因此，目前认为抗氧化药物在糖尿病血管并发症预防和中具有极大的潜力，但是，据报道，对患者使用外源性抗氧化剂如维生素 E 并不能有效改善病情。于是，近年来越来越多的研究聚焦于内源性抗氧剂机制的探索，迄今为止，众多内源性抗氧化物质如：Nrf2、过氧化物酶（Prxs）、超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽抗氧化酶（GSH-Px）等已被发现，对其结构和机制的研究也在不断深入，其中
具有调节细胞内各种抗氧化防御因子表达和活性能力的Nrf2 在维持机体氧化还原平衡中被认为具有关键的作用[10]。
2 Nrf2/Keap1/ARE 信号通路概述
2.1 Nrf2
Nrf2/Keap1/ARE 信号通路是人类机体复杂的内源性防御机制中抵抗氧化应激和外来物质胁迫的主要途径之一，在转录、翻译、翻译后修饰、转录因子的核易位及其与ARE 驱动的基因启动子的结合水平上发生变化来起到保护作用[11]。Nrf2 蛋白分子量为100 kD，广泛存在于多个组织器官中，在代谢器官如肝脏、肾脏和持续暴露在外界环境的器官如皮肤、消化道等高度表达。Nrf2 是CNC 转录因子家族中的一员。人类Nrf2 是具有605 个氨基酸的蛋白质，由7 个独特的域组成，也称为Nrf2-ECH 同源（Neh）域，每个域生物学功能的产生既相互独立又相互联系，是Nrf2 发挥作用的基础[11-13]。作为氧化应激的关键调节因子之一，Nrf2 主要通过改变其信号通路的传导在细胞中发挥抗氧化的生物效应。
2.2 Keap1
细胞骨架相关的肌动蛋白Kelch-like ECH-相关蛋白1（Keap1）具有624 个氨基酸，是Nrf2 的负调控蛋白，通过磷酸化、泛素化以及核穿梭机制来调控Nrf2 的活性，产生不同的功能[12-13]。人类Keap1 蛋白
主要包括 5 个主要的功能结构区域，分别是：①N 端区域（N-terminal region，NTR）；②BTB 区域（broad complex, Tramtrack and Bric-a-Brac，BTB），是一个蛋白质-蛋白质相互作用的结构域，与Keap1自身形成蛋白二聚体有关，参与Nrf2 的泛素化降解；③干预区（intervening region，IVR），连接BTB
基金项目：温州医科大学本专科学生科研立项资助课题（wyx201910 1030）；浙江省大学生科技创新活动计划暨新苗人才计划（2020R413020）作者单位：325035 温州医科大学药学院
通信作者：朱忠欣，Email：***********************
收稿日期：2020-11-26
与DGR 区域，此区域富含半胱氨酸残基，是Keap1 与自由基发生反应的场所，当受到外源性或内源性刺激时IVR 区构象发生变化导致Keap1 和Nrf2 复合体解离；④双糖重复序列重要的中间区域结构域（double glycine repeat，DGR 区）干预Keap1 与Nrf2 的Neh2 域结合；⑤C 端区域（C-terminal region，CTR）。因此，Keap1 在Nrf2 信号通路中扮演重要角[13]。
2.3 Nrf2-ARE 信号通路
抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）是一特异的DNA 启动子结合序列，能与超氧化
物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等具有细胞保护作用的蛋白质和代谢酶的基因启动子序列相结合。在正常生理状态下，细胞氧化-还原水平处于动态平衡状态，Nrf2 主要以非活性的状态储存于细胞质中，与其抑制蛋白Keap1 结合形成络合物，后者与肌动蛋白结合而被锚定在胞浆中，然后通过泛素介导的蛋白质降解系统降解，使相关保护酶和抗氧化物质处于基础表达水平。当机体过度氧化应激时受到ROS 的刺激，会改变Keap1 蛋白中半胱氨酸残基的结构，并且Nrf2 被磷酸化，导致Keap1/Nrf2 复合体在细胞质中发生解离。游离状态的Nrf2 不会被机体蛋白酶体系统降解，并会促使Nrf2 从细胞质进入细胞核，在细胞核内，Nrf2 上高度保守的bZIP 区结构和其专性伴侣——肌腱膜纤维肉瘤蛋白（musculoaponeurotic fibrosarcoma protein，Maf）结合成异源二聚体后，识别并结合抗氧化反应元件ARE，进而启动受ARE 调控的下游保护基因的转录，编码下游多种抗氧化应激酶，如：过氧化氢酶（CAT）、血红素加氧酶（HO-1）、醌氧化还原酶-1（NQO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）等的表达而发挥细胞保护作用。在机体恢复氧化-还原平衡后，Nrf2 从ARE 序列中脱落，被转运回胞浆中降解，机体内Nrf2 重新维持在较低水平，通过上述效应维持细胞体内稳态，发挥广泛的细胞保护作用[14]。这一路径被称为对抗氧化应激的中心通路——Nrf2/Keapl/ARE 信号通路[14-16]。
3 Nrf2 与血管并发症的联系
3.1 糖尿病血管并发症的类型
糖尿病患者病死率增高与血管并发症息息相关，大血管并发症、微血管并发症和糖尿病心肌病变是血管并发症主要的三种类型[17-18]。大血管病变主要包括：动脉粥样硬化、脑血管病变（引起脑溢血和脑梗死的主要原因）、外周血管病和冠状动脉疾病等。而糖尿病肾病、神经病变、皮肤微血管病变、视网膜血管病等都属于微血管病变。这些血管并发症主要是糖尿病病理情况下机体高血糖、血脂异常、蛋白质代谢紊乱、有毒代谢产物相互作用的结果。此外，已有研究表明氧化应激是糖尿病血管并发症病理的一部分，并通过炎症、纤维化等途径产生对血管的损害因素[19-20]。目前，已证实高糖或糖尿病病理状态下可导致ROS 水平的升高，而升高的ROS 可通过经典通路激活Nrf2，进而提高机体抗氧化功能。
3.2 Nrf2 与糖尿病血管并发症的联系
糖尿病是人类健康面临的严峻挑战之一。糖尿病患者发生心血管疾病的几率远大于普通人。在糖代谢紊乱情况下，血管平滑肌细胞和内皮细胞对高葡萄糖的敏感性远高于正常水平。从而诱导产生大量活性氧化物破坏氧化还原平衡，使活性氧化物如ROS、
RNS 等在内皮细胞内积聚，
而内皮细胞保护因子一氧化氮（
NO
）含量减少，引起内皮细胞线粒体功能缺陷，
抗氧化能力骤减等一系列不利因素，
导致内
皮功能障碍和血管重塑。
内皮功能的失调往往与血管并发症的发展有关
[21]。
Nrf2 是重要的抗氧化应激因子，细胞内的
抗氧化剂、排毒酶和许多其他蛋白质是
Nrf2
的下游靶标，
同时醌氧化还原酶（NQO1
）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、血红素加氧酶-1（HO-1）和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γGCS）等响应氧化应激的酶类都受到Nrf2 的调控，因此Nrf2 对于排解异源物质中和ROS、促进细胞存活和维持细胞氧化还原稳态具有重要的意义（图1）。目前，越来越多的学者聚焦于Nrf2 对糖尿病血管并发症作用的研究。
图 1Nrf2 与糖尿病血管并发症关系图
在心肌病方面，糖尿病心肌病是严重的糖尿病血管并发症之一。在糖尿病病理情况下，氧化应激、炎症反应、代谢紊乱有可能造成血管内皮细胞损伤或功能失调，使微血管收缩异常，毛细血管密度降低，血循环受阻等，这进一步导致毛细血管基底膜增厚、心肌纤维化，最终发展成为糖尿病心肌病，而Nrf2 在心肌病发生发展中扮演重要角。有临床研究发现糖尿病患者冠状动脉舒张功能受损，血流储存减少[22]
。木犀草素在糖尿病心肌病的研究表明，对糖尿病心肌病小鼠模型使用木犀草素可显著降低心肌细胞的氧化应激和炎症反应，对心脏组织具有保护作用。进一步的研究发现激活Nrf2 信号通路和抑制核因子-κB（NF-κB）通路是其主要原理[23]。Jiang 等[24]的研究结果表明，Nrf2 激活剂环丙柔比星D（CVB-D）通过Nrf2 相关的抗氧化途径，激活其下游信号靶点：醌氧化还原酶1（NQO-1）和过氧化物酶1（Prdx1），以减弱氧化应激的作用在糖尿病心肌病的
大鼠模型中产生效应。Gu 等[25]发现Nrf2-KO 小鼠的心脏氧化应激、心脏结构变化及其功能失调比对照小鼠更为严重，对两组模型使用萝卜硫素（SFN，一种Nrf2 的激活剂）干预的实验中证实对照组中核Nrf2 的含量以及Nrf2 下游基因NQO1 和HO-1的转录表达增加，而在Nrf2-KO 小鼠中，并未出现此现象。实验最终得出SFN 在1 型和2 型糖尿病动物模型中均通过上调Nrf2 来预防糖尿病性心肌病。因此，Nrf2 具有成为糖尿病心肌病靶点的潜力[26]。
在微血管方面，糖尿病视网膜病是常见的糖尿病微血管并发症，前期研究发现糖尿病性视网膜病的发病机制是多方面的，涉及氧化应激、促炎性变化和晚期糖基化终产物的产生，随着研究的深入发现糖尿病性视网膜病的主要病原之一是氧化应激。Liu 等[27]的研究表明糖尿病视网膜细胞中ROS 水平高于正常，而上调糖尿病视网膜细胞Nrf2 的表达后ROS 含量显著下降，有效缓解视网膜神经元病变，显示了Nrf2 预防和糖尿病视网膜病的可能。糖尿病肾病（DN）也是主要的糖尿病微血管并发症之一，其特征是连续的病理变化，当机体处于持续的高糖状态下时会产生大量的ROS，过多的ROS 降低了内源
性抗氧化物质的含量，进而导致机体防御能力的减退，同时ROS 也能积蓄于肾实质细胞中，使细胞外基质蛋白合成增加，降解减少，导致间质纤维化，肾小球和肾小管基底膜和系膜基质增多增厚，促进了糖尿病肾病的发展最终将导致肾功能的缺失。糖尿病肾病患者的肾小球处于氧化应激状态，在动物研究中，Nrf2 已经被证明在改善链脲佐菌素（STZ）引起的肾脏损害中至关重要。目前大量的学术研究表明Nrf2 在预防糖尿病血管疾病中的重要作用，例如SFN 激活Nrf2 来抑制高血糖诱导ROS 的大量产生和缓解人微血管内皮细胞的功能失调[28]。Jiang 等[29]研究发现相比于Nrf2+/+，Nrf2-/-小鼠受到STZ 诱导的糖尿病的肾损伤更为严重，证实了Nrf2 在小鼠肾病模型中具有保护效应。据报道表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对糖尿病性肾病有作用。Sun 等[30]通过STZ 将C57BL/6 野生型（WT）和Nrf2-KO 小鼠诱发为糖尿病模型，使用EGCG 进行24 周的干预，研究发现在WT 小鼠中，EGCG 激活Nrf2 的表达，炎症、氧化和纤维化指标明显下降，而在Nrf2-KO 小鼠中EGCG 并不具有明显作用。进一步的研究发现EGCG 可能是通过Keap1/Nrf2 信号通路发挥作用。此研究首次证明了Nrf2 在EGCG 防御DN 中起着至关重要的作用，也显示了Nrf2 对糖尿病血管并发症的潜在意义。
动脉粥样硬化是大血管病变的典型表现，临床研究结果显示出糖尿病的几种病理状况与动脉粥样硬化的发病具有密切的联系，提高了糖尿病患者动脉粥样硬化发生的风险[31]。对动脉粥样硬化发病原因进行研究，发现在泡沫细胞形成，脂质稳态调节，氧化还原调节和炎症等多种病理生理过程中都有Nrf2 的参与[32]。Tan 等[33]对糖尿病大血管和肾脏损伤老鼠模型使用Nrf2 激动剂巴多索隆甲基（dh404）的类似
物，结果表明dh404 在较低剂量下，可明显减轻糖尿病相关的动脉粥样硬化，并减少血管组织氧化应激和促炎介质TNF-α，细胞内黏附分子-1，进一步的体外研究发现dh404 能够显著上调Nrf2 反应基因（谷胱甘肽S 转移酶、醌氧化还原酶 1 和血红素加氧酶-1）。Xie 等[34]发现硫化氢诱导Keap1 硫酸化且糖尿病促进的动脉粥样硬化在Nrf2 激活时受到抑制。实验表明氧化应激诱导黏附分子（如VCAM-1 和ICAM-1）的表达，从而促进炎症细胞在发展中的动脉粥样硬化病变内募集和积累。而H2S 能够降低糖尿病小鼠血管中超氧化物、VCAM-1 和ICAM-1 的水平并激活Nrf2 和相关的抗氧化蛋白的表达，但对于Nrf2 敲除的小鼠模型H2S 不能很好地发挥其保护作用。由于脂代谢的紊乱，巨噬细胞中胆固醇和胆固醇酯的积累及泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化发生的关键因素，实验在高血糖高血脂的条件下建立了具有体内巨噬细胞相关特征的体外巨噬细胞模型，发现H2S 也能活化小鼠巨噬细胞中的Nrf2，减少泡沫细胞的形成和超氧化物、过氧化物的产生，从而抑制糖尿病加速的动脉粥样硬化。通过这些研究，我们可以认为上调Nrf2 途径可能是机体提高抗氧化能力和防治糖尿病大血管并发症的新靶点。
血管内皮细胞具有参与血管重构、维持血管内环境稳态、调节血管的收缩舒张和对抗血栓等作用。内皮功能障碍（ED）是糖尿病血管并发症发展中的关键事件，而研究表明高糖诱导的氧化应激在引起和加速ED 中起关键作用。血管收缩力增强，氧化应激和血管炎症反应加剧，NO 有效利用率下降等是ED 的主要表现[35]。Xue 等[28]使用Nrf2 的激活剂SFN 对高血糖下内皮细胞生化功能障碍进行研究，实验在低和高葡萄糖浓度（分别为 5 mmol/L 和30 mmol/L）中孵育人微血管HMEC-1 内皮细胞，并通过核易位
对Nrf2 激活水平进行评估，检测活性氧、甲基乙二醛、蛋白激酶 C 途径、己糖胺途径等的生物化学功能，结果显示SFN 能够激活Nrf2，促进Nrf2 的核易位，ARE 相关基因谷胱甘肽还原酶、核转酮醇酶的表达增加了3 ~ 5 倍，阻止高血糖引起的ROS 增加，防止高血糖诱导的PKC 途径和己糖胺途径的激活。最终得出结论：Nrf2 的激活可以预防由高血糖引起的内皮细胞的生化功能障碍和相关的功能性反应，Nrf2连锁基因在对抗高血糖引起的内皮功能障碍中的作用提示了可能的干预机制和潜在的靶点。据Karan 等[36]的研究，糖尿病引起的ED 能被Nrf2 的激活剂有效改善，认为Nrf2/Keap1/ARE 网络能够提供开发维持细胞氧化还原环境疗法的新思路。迄今为止，已有实验证明Nrf2 的几种激活因子可以对抗糖尿病引起的ED，如：萝卜硫素、姜黄素等。其主要作用机制为激活Nrf2 的信号网络，增加Nrf2 的核移位和积累，增强HO-1 和NQO-1 的表达来减少细胞损伤，减弱细胞外基质（ECM）蛋白和促纤维化介质的诱导能力，降低ROS 含量，从而降低炎症反应、氧化损伤、组织纤维化和促进内皮细胞功能的恢复。
4 问题与展望
综上所述，Nrf2 通路通过缓解氧化应激对糖尿病血管并发症发挥一定的保护作用。近年来，已有大量实验研究表明，Nrf2 信号通路在减轻高糖产生的自由基对机体的损伤方面具有良好作用；也有靶向激活Nrf2 的药物在细胞和动物实验中取得较好的进展。然而，确切的Nrf2 与氧化应激的联系以及有助于糖尿病的血管并发症的确切机制还是未知的，目前也未有充足的临床证据证实Nrf2 的激活剂在临床上起到切实有效的作用，并且对于Nrf2/ARE 通路在糖尿病发病机制中的变化还有待进一步的研究。总体来说，N
rf2 通路是目前发现的体内重要的抗氧化应激通路，在现有的基础上，深入对Nrf2 的研究，全面分析Nrf2 信号网络维持血管稳态的机制，结合早期糖尿病诊断有助于到预防和糖尿病血管并发症的新方法，最终提高糖尿病患者的生活质量和寿命。
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·协会之窗·
《医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞产品临床应用的规范》
团体标准发布
为了加强医疗机构使用CAR-T 细胞上市产品的风险防控和质量管理，促进行业自律，协会组织业内骨干单位及专家参考其他国家相关指南和我国已经发布的相关规定和标准，经过多次研讨，制订了《医疗机构管理嵌合抗原受体T 细胞产品临床应用的规范》标准。
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详情请登录中国医药生物技术协会网站/ 查阅。
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