国内外泌体领域进展总结（2022年1月）
1月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有311篇。IF>10的有35篇。再创历史
新高！
本期主要内容包括：外泌体介导的巨噬细胞免疫抑制极化、唾液外泌体tsRNA组合作为食管癌
细胞促进肝内胆管癌进展、结直肠癌EVs通过上调肿瘤相关巨噬细胞中PD-L1的表达来促进肿瘤免疫逃避、工程EVs抑制胶质母细胞瘤中的免疫检查点、基于性外泌体的自导向纳米载体鼻内给药协同帕金森病、外泌体多功能水凝胶加速骨折修复、具有抗外泌体PD-L1增强铁死亡的光疗金属酚网络用于协同免疫等方面内容。内容十分丰富，不容错过。全部文献列表及
部分文章原文可在外泌体之家论坛同名贴下下载。
1.山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队：WSR1诱导的circNEIL3通过稳定IGF2BP3促进胶质瘤进展和外泌体介导的巨噬细胞免疫抑制极化
Pan, Z., et al. (2022)."EWSR1-induced circNEIL3 promotes glioma progression and exosome-mediated macrophage immunosuppressive polarization via stabilizing IGF2BP3."
MolCancer 21(1): 16. IF=27.401
前期报道：山东大学齐鲁医院Molecular Cancer：揭示脑胶质瘤外泌体促进肿瘤免疫抑制微环境形成的新机制
2.暨南大学张灏团队：多中心临床试验揭示唾液外泌体tsRNA组合作为食管癌液体活检标志物Li, K., et al. (2022). "Asignature of saliva-derived exosomal small RNAs as predicting biomarker for esophageal carcinoma: a multicenter prospective study."
Mol Cancer 21(1):21. IF=27.401
前期报道：Molecular Cancer | 暨南大学张灏团队：多中心临床试验揭示唾液外泌体tsRNA组合作为食管癌液体活检标志物
3.【综述】上海交通大学等：肺癌液体活检——在诊断、预测和监测中的意义
Li, W., et al. (2022). "Liquidbiopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring."
Mol Cancer 21(1): 25. IF=27.401
原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。大约60%的肺癌患者在初诊时就有远处转移，因此
需要寻新的肿瘤标志物进行早期诊断和个体化。肿瘤标志物有助于肺癌的早期诊断，在
早期发现和、精准医疗、疗效监测和预后预测等方面发挥重要作用。小活检标本中肺癌的
病理诊断决定了活检中是否有肿瘤细胞和肿瘤类型。由于活检具有创伤性，且多次活检患者依
从性差，液体活检成为研究热点。液体活检是有利的，因为它们无创伤、易于获取、反映肿瘤
的整体状态并允许实时监测。目前，液体活检主要包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、外泌
体、microRNA、循环RNA、肿瘤血小板和肿瘤内皮细胞。该文就肺癌液体活检技术的研究进展及临床应用前景作了综述。
4.【综述】中国医科大学第四附属医院李航宇教授等：缺氧TME中的外泌体——从释放、摄取
和生物功能到临床应用
He, G., et al. (2022). "Exosomesin the hypoxic T ME: from release, uptake and biofunctions to clinical applications."
Mol Cancer 21(1): 19. IF=27.401
缺氧是肿瘤微环境（TME）的一个显著特征。当面临选择压力时，肿瘤细胞会表现出各种适应
性特征，例如癌症标志物表达的变化（增殖增加、细胞凋亡抑制、免疫逃避等）和更频繁的细
胞通讯。由于癌细胞对缺氧的适应，探索细胞通讯介质与缺氧之间的关联变得越来越重要。外
泌体是细胞间通讯的重要信息载体。大量证据证明，TME中的缺氧效应是由外泌体介导的，偶
尔会形成反馈回路。这篇综述关注癌症衍生的外泌体的生物发生和异质性及其在缺氧条件下的
功能，并描述了外泌体和缺氧的已知和潜在机制。值得注意的是，该文提醒注意缺氧癌细胞衍
生的外泌体的大小变化，这是一个长期被忽视的特征，并提出了这种大小变化的一些可能影
响。最后，结合对外泌体和肿瘤理解的最新进展，描述了该领域迫切需要解决的值得注意的问题，以便更好地研究和临床应用。
5.复旦大学附属肿瘤医院大肠癌中心：结直肠癌细胞来源细胞外囊泡重塑肿瘤微环境促进肝转移的新机制
183组合Z hao, S., et al. (2022)."Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellatecells and remodelling the tumour microenvironment."
J Extracell Vesicles11(1): e12186. IF=25.841
前期报道：JEV | 复旦大学附属肿瘤医院大肠癌中心：结直肠癌细胞来源细胞外囊泡重塑肿瘤微环境促进肝转移的新机制
6. 东南大学医学院姚红红教授课题组：细胞外囊泡递载circDYM缓解小鼠抑郁样行为
Yu, X., et al. (2022)."Extracellular vesicle-mediated delivery of circDYM alleviates CUS-induced depressive-like behaviours."
J Extracell Vesicles 11(1): e12185. IF=25.841
前期报道：JEV | 东南大学医学院姚红红教授课题组：细胞外囊泡递载circDYM缓解小鼠抑郁样
行为
7.华中科技大学杨祥良、李子福：基于“五特征”原理的肿瘤干细胞强效清除纳米药物的合理设计
Z hang, Z., et al. (2022)."Rational Design of Nanotherapeutics Based on the Five Features Principlefor Potent Elimination of Cancer Stem Cells."
Acc Chem Res. IF=22.384
癌症干细胞（CSCs），也称为肿瘤起始细胞或肿瘤再生细胞，仅占肿瘤的一小部分，在过去的二十年里受到了极大的关注，因为它们被认为是肿瘤起始和进展的领头羊。临床上的肿瘤
抵抗、转移和复发。因此，根除CSCs对于成功的癌症至关重要。为此，已经研究了各种靶向CSC的剂。然而，这些CSC特异物对大块癌细胞无效。此外，这些抗CSC药物不仅
可以根除CSC，还可以影响正常器官或组织中的常规干细胞。凭借增强的通透性和保留（EPR）效应，纳米材料药物递送系统（NDDS）被动地在肿瘤组织中积累，从而减轻对正常内脏的严重副作用。NDDS可以用CSC特异性结合分子进一步功能化，以促进靶向药物向CSC输送。此外，NDDSs在包裹CSC特异物和细胞毒剂方面具有独特的优势，实现了对CSCs和大块癌细胞在时间和空间上的同步杀伤。由于这些原因，利用纳米策略靶向CSCs最近引起了极大的关注。作者此前总结了高效纳米
的五个基本特征（五特征原则），即长循环、肿瘤
聚集、深度穿透、细胞内化和药物释放。基于这一设计原理，作者构建了几种NDDS，包括具有适应性疏水性的纳米凝胶、具有定制柔软度的CSC衍生的微粒，以及肿瘤外泌体包裹的多孔硅
仿生纳米颗粒，用于将药物靶向递送至肿瘤。这些具有五个基本特征的NDDS不仅对大块肿瘤细胞而且更重要的是对CSC实现了良好的药物递送效率。因此，这种基于五种特征原理设计的纳
米剂在根除CSC方面是有效的，即使只使用细胞毒物，例如阿霉素。此外，商业化的
纳米药物，如Doxil和Abraxane，可以通过高压氧赋予这五个基本特征，从而实现出的药物输送效率、有效的CSC消除和有效的癌症。这些研究表明，顽固的CSC可以通过基于材
料的方法来解决，突出了五特征原则在设计有效的纳米药物中的关键作用，并指出了药物
递送效率在消除CSC和大块癌细胞中的重要性。
8.复旦大学附属中山医院肝外科周俭教授等：肿瘤衍生的外泌体诱导免疫抑制性巨噬细胞促进肝内胆管癌进展
Luo, C., et al. (2022)."Tumor-Derived Exosomes Induce Immunosuppressive Macrophages to Foster Intrahepatic Cholangio carcinoma Progression."
Hepatology. IF=17.425
背景与目的：巨噬细胞是实体瘤的重要组成部分，在不同的肿瘤微环境中表现出不同的功能。
外泌体正在成为肿瘤细胞与微环境之间相互作用的必要介质。然而，在肝内胆管癌（ICC）疾病进展过程中，外泌体参与肿瘤细胞和巨噬细胞之间串扰的潜在机制尚未完全阐明。方法与结
果：研究发现ICC肿瘤组织的巨噬细胞上调了免疫抑制分子程序性死亡配体1(PD-L1)的表达水平。肿瘤组织中增加的PD-L1(+)巨噬细胞有效抑制了T细胞免疫，并与ICC患者的低生存率相
关。进行高通量RNA测序分析以鉴定源自ICC细胞的外泌体与原代人肝内胆管上皮细胞(HIBEpiC)
之间的miRNA差异水平，结果显示miR-183-5p在源自ICC细胞的外泌体中增加。外泌体miR-
183-5p抑制磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)表达，随后影响巨噬细胞中磷酸化AKT(p-AKT)和PD-L1表达的升高。此外，用ICC细胞衍生的外泌体处理的巨噬细胞在体外显著抑制了T细胞免疫，并促进了ICC在体内的生长和进展，这可以通过阻断这些巨噬细胞的PD-L1来逆转。最后，
临床数据显示血浆外泌体miR-183-5p水平上调与ICC患者根治性切除后的不良预后相关。结论：肿瘤来源的外泌体miR-183-5p通过miR-183-5p/PTEN/AKT/PD-L1通路上调表达PD-L1的巨噬细胞，促进ICC的免疫抑制和疾病进展。外泌体miR-183-5p是ICC进展的潜在预测生物标志物，也
是开发针对ICC免疫耐受特征的新策略的潜在靶标。
9.江南大学黄朝晖&复旦大学黄胜林：结直肠癌衍生的小细胞外囊泡通过上调肿瘤相关巨噬细胞
中PD-L1的表达来促进肿瘤免疫逃避
Yin, Y., et al. (2022)."Colorectal Cancer-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Tumor Immune Evasion by Upregulating PD-L1 Expression in Tumor-Associated Macrophages."
Adv Sci (Weinh): e2102620. IF=16.806
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是结直肠癌(CRC)肿瘤微环境(TME)中最丰富的细胞类型之一。最近的
研究观察到TME中癌细胞和巨噬细胞之间复杂的“串扰”。然而，潜在的机制仍然不清楚。该研究发现，PD-L1水平在CRC细胞中非常低，但在TAM中非常丰富，并且确定了特定的PD-
L1(+)CD206(+)巨噬细胞亚，它由肿瘤细胞诱导并与不良预后相关。机制研究表明，CRC细胞可以分泌被巨噬细胞吸收的小细胞外囊泡(sEV)，诱导M2样极化和PD-L1表达，导致CRC T ME 中PD-L1(+)CD206(+)巨噬细胞丰度增加和T细胞活性降低。sEV衍生的miR-21-5p和miR-200a被确定为介导CRC对巨噬细胞的调节作用的关键信号分子。进一步的研究表明，CRC衍生的miR-
21-5p和miR-200a通过调节PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路协同诱导巨噬细胞M2样极化和PD-L1表达，导致CD8(+)T细胞活性降低和肿瘤生长增加。该研究表明，抑制CRC中特定sEV-miRNA的分泌并靶向TAM中的PD-L1可能作为CRC的新方法以及CRC中抗PD-L1的敏化方法。
10.南京医科大学高隽教授等与哈佛大学合作：工程细胞外囊泡抑制胶质母细胞瘤中的免疫检查
点
Tian, T., et al. (2022). "Immune Checkpoint Inhibition in GBM Primed with Radiation by Engineered Extracellular Vesicles."
ACS Nano. IF=15.881
缺乏安全有效的跨血脑屏障递送和严重的免疫抑制微环境是胶质母细胞瘤(GBM)的两个主要障碍。细胞外囊泡(EVs)已被用作GBM的递送载体，但疗效有限。该研究假设通过(i)用靶向
脑肿瘤的环状RGDyK肽(RGD-EV)修饰EV表面和(ii)使用突发辐射增强积累，可以增强EV向GBM 的传递。此外，EV装载了针对程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的小干扰RNA(siRNA)，用于免疫检查点阻断。研究表明，这种基于EV的策略显著提高了RGD-EV对小鼠GBM的靶向效率，而加载
的siRNA逆转了辐射刺激的PD-L1在肿瘤细胞上的表达并募集了肿瘤相关的骨髓细胞，提供了协
同效应。联合显著增加了CD8(+)细胞毒性T细胞活性，阻止肿瘤生长并延长动物生存期。用
于EV分离的选定细胞源和提出的功能化策略适用于大规模生产。这些结果为GBM免疫检查点提供了一种基于EV的策略，可以转化为临床应用。
11.中国科学院过程工程研究所张欣：基于性外泌体的自导向纳米载体鼻内给药协同帕金森病
Peng, H., et al. (2022)."Intranasal Administration of Self-Oriented Nanocarriers Based on Therapeutic Exosomes for Synergistic Treatment of Parkinson's Disease."
ACS Nano. IF=15.881
帕金森病(PD)的受到药物输送过程中复杂的病理和多重膜屏障的阻碍。尽管源自间充质干
细胞（MSCs）的外泌体具有巨大的用于PD的潜力，但由于其在和递送方面的局限性，仅MSC衍生的外泌体不能完全满足要求。该研究开发了一种名为PR-EXO/PP@Cur的自我导
向纳米载体，它将性MSC衍生的外泌体与姜黄素结合在一起。PR-EXO/PP@Cur可以自我
定向跨越多重膜屏障，在鼻内给药后直接将药物释放到靶细胞的细胞质中。PR-EXO/PP@Cur随着药物在作用部位的蓄积增强，通过减少α-突触核蛋白聚集体、促进神经元功能恢复、减轻神
经炎症，实现三管齐下的协同，以应对PD的复杂病理。PR-EXO/PP@Cur后，PD模型小鼠的运动协调能力显显著提高。这些结果表明PR-EXO/PP@Cur在PD或其他神经退行性疾病方面具有广阔的前景。
12.华中科技大学同济医学院刘国辉等：外泌体/药物递送多功能水凝胶的成骨细胞/破骨细胞和免疫鸡尾酒疗法可加速骨折修复
Mi, B., et al. (2022)."Osteoblast/Osteoclast and Immune Cocktail T herapy of an Exosome/Drug Delivery Multifunctional Hydrogel Accelerates Fracture Repair."
ACS Nano. IF=15.881
成骨细胞/破骨细胞和M1/M2巨噬细胞比例在骨折延迟愈合中起关键作用。强大的成骨细胞分化和M2巨噬细胞极化可显著促进骨折修复；然而，这些策略的综合效果以前没有被研究过。该研究构建了一种鸡尾酒疗法，以同时调节成骨细胞/破骨细胞和M1/M2巨噬细胞平衡。鸡尾酒疗法由基于天然聚合物透明质酸的水凝胶（HA水凝胶，具有组织粘附、可注射、自愈、抗炎特性）、工程内皮细胞衍生的外泌体（EC-Exos（miR-26a-5p))和APY29，一种IRE-1α抑制剂。
这允许EC-Exos(miR-26a-5p)和APY29分别用于成骨细胞/破骨细胞和巨噬细胞的调节。结果表明，鸡尾酒疗法发挥了促骨折修复作用，其每种成分都被确立为不可或缺的。评估的鸡尾酒疗
法提供了对协同策略的洞察，有助于开发更合适的促进骨折修复疗法。
13.【综述】南京中医药大学乔宏志、中国中医科学院黄璐琦与美国肯塔基州路易斯维尔大学肿瘤预防中心主任张皇阁团队合作：植物源性囊泡——离临床生物药物和药物载体还有
多远
Cong, M., et al. (2022)."Technology insight: Plant-derived vesicles-How far from the clinical biotherapeutics and therapeutic drug carriers?"
发布评论