(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910172437.6
(22)申请日 2019.03.07
(71)申请人 苏州科技大学
地址 215000 江苏省苏州市高新区科锐路1
号
(72)发明人 顾海东　金晶　胡琦玉　刘婷婷　
陈英　陈丰　
(74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569
代理人 刘奇
(51)Int.Cl.
C07K  14/635(2006.01)
C07K  1/08(2006.01)
C07K  1/06(2006.01)
C07K  1/04(2006.01)
(54)发明名称
一种阿巴帕肽的制备方法
(57)摘要
安志杰 谢婷婷本发明涉及多肽药物制备技术领域，提供了
一种阿巴帕肽的制备方法，首先在缩合体系作用
下，以Fmoc保护的氨基树脂为载体，将全Fmoc保
护氨基酸、Fmoc -Leu -Leu -OH二肽片段和Fmoc -
Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH三肽片段按照
阿巴帕肽主链肽序从C端至N端的顺序进行缩合，
得到阿巴帕肽-氨基树脂；再将阿巴帕肽-氨基树
脂进行裂解、纯化和冻干处理，得到阿巴帕肽。本
发明提供的制备方法步骤简单、原料消耗低，并
且产品产率高、纯度高，
适合规模化工业生产。权利要求书2页  说明书12页  附图1页CN 109734794 A 2019.05.10
C N  109734794
A
权　利　要　求　书1/2页CN 109734794 A
1.一种阿巴帕肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在缩合体系作用下，以Fmoc保护的氨基树脂为载体，将全Fmoc保护氨基酸、Fmoc-Leu-Leu-OH二肽片段和Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH三肽片段进行缩合反应，得到阿巴帕肽-氨基树脂；所述缩合反应按照阿巴帕肽主链肽序从C端至N端的顺序进行缩合；
(2)将步骤(1)得到的阿巴帕肽-氨基树脂进行裂解，得到阿巴帕肽粗肽；
(3)将所述阿巴帕肽粗肽依次进行纯化和冻干处理，得到阿巴帕肽。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Fmoc-Leu-Leu-OH二肽片段由以下方法制备得到：
(Ⅰ)将Fmoc-Leu-OH和HOSu在DCC的作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Leu-OSu；
(Ⅱ)将步骤(Ⅰ)所述的Fmoc-Leu-OSu和H-Leu-OH在碱催化作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Leu-Leu-OH。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Fmoc-Arg(Pbf)-Arg (Pbf)-Arg(Pbf)-OH三肽片段由以下方法制备得到：
(a)将Fmoc-Arg(Pbf)-OH和HOSu在DCC的作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Arg(Pbf)-OSu；
(b)将步骤(a)所述的Fmoc-Arg(Pbf)-OSu和H-Arg(Pbf)-OH在碱催化作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH；
(c)将步骤(b)所述的Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH和HOSu在DCC的作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OSu；
(d)将步骤(c)所述的Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OSu和H-Arg(Pbf)-OH在碱催化作用下发生偶联反应，生成Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中缩合反应具体为：
(A)将Fmoc保护的氨基树脂溶胀后，在去保护溶液的作用下脱Fmoc保护，得到脱保护的氨基树脂；
(B)分别将全Fmoc保护氨基酸、Fmoc-Leu-Leu-OH二肽片段和Fmoc-Arg(Pbf)-Arg (Pbf)-Arg(Pbf)-OH三肽片段与缩合体系混合后活化，得到活化氨基酸和肽片段；
(C)将步骤(B)所述的活化氨基酸和肽片段与步骤(A)所述的脱保护的氨基树脂混合，进行氨基酸的缩合反应，得到阿巴帕肽-氨基树脂；
所述步骤(A)和步骤(B)没有时间顺序的要求。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中的去保护溶液为和DMF的混合溶液，所述混合溶液中和DMF的体积比为1:(2～5)。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合体系包括缩合剂和反应溶剂；所述缩合剂为DIC/HOBt、PyBOP/HOBt/DIEA或HATU/HOBt/DIEA；所述反应溶剂为DMF、DCM、NMP和DMSO中一种或几种。
7.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应缩合全Fmoc保护氨基酸、Fmoc-Leu-Leu-OH二肽片段和
Fmoc-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH三肽片段的顺序依次为：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Leu-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-Leu-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-
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