Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(4), 1558-1565
Published Online April 2021 in Hans. /journal/acm
/10.12677/acm.2021.114223
影响及HER2阳性乳腺癌的特征
吴思雨¹，魏志敏¹，徐瑞祥²，曾满芹¹，张龙宵¹，董娴宁¹
1青岛大学附属医院病理科，山东青岛
2青岛大学附属医院脊柱外科，山东青岛
收稿日期：2021年3月12日；录用日期：2021年4月7日；发布日期：2021年4月15日
摘要
目的：比较2014版与2019版乳腺癌HER2检测指南对乳腺癌中人表皮生长因子受体2 (HER2)基因扩增与蛋白表达状态判读结果的影响及其临床意义。方法：根据2014版与2019版判读标准对青岛大学附属医院的3102例乳腺癌标本进行重新判读，并对结果异同之处进行分析。结果：1、在依据2014版及2019版标准判读的免疫组织化学(IHC)结果中，2019版判读结果为不确定的病例数减少，阴性病例数增加，经计算，两版结果差异有统计学意义(X² = 1604.13, P < 0.05)。2、在依据2014版及2019版判读的荧光原位杂交(FISH)结果中，2019版判读结果为阳性及不确定的病例数减少，阴性病例数增加，经统计学检验，两版结果差异有统计学意义(P = 0.000, P < 0.05)。3、HER2阳性组和阴性组的组织学分级、肿瘤大小等临床病理学特征的差异有统计学意义。结论：HER2阳性组和阴性组的组织学分级、肿瘤大小等临床病理学特征均有显著差异(P < 0.05)。采用2019版指南使乳腺癌HER2检测阴性率提高，阳性率及不确定率有所下降，应用2019版乳腺癌HER2检测指南判读结果更明确，在乳腺癌方面具有更好的适用性。
关键词
乳腺癌，HER2，免疫组织化学，原位杂交，指南更新
The Impact of the Update of Breast Cancer
HER2 Guidelines on Interpretation Results and the Characteristics of HER2-Positive
Breast Cancer
Siyu Wu1, Zhimin Wei1, Ruixiang Xu2, Manqin Zeng1, Longxiao Zhang1, Xianning Dong1
1Department of Pathology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong
吴思雨 等
2
Spinal Surgery, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong
Received: Mar. 12th , 2021; accepted: Apr. 7th , 2021; published: Apr. 15th , 2021
Abstract
Objective: To compare the effects of the 2014 version and 2019 version of the breast cancer HER2 detection guidelines on the interpretation of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) gene amplification and protein expression status in breast cancer and its clinical significance. Me-thods: According to the interpretation standards of the 2014 and 2019 editions, 3102 breast can-cer specimens from the Affiliated Hospital of Qingdao University were re-interpreted, and the si-milarities and differences of the results were analyzed. Results: 1. Among the results of immuno-histochemistry (IHC) interpreted according to the standards of the 2014 and 2019 editions, the number of undefined cases in the 2019 edition decreased and the number of negative cases in-creased. After calculation, the difference between the results of the two editions was statistically significant (X² = 1604.13, P < 0.05). 2. In the fluorescence in situ hybridization (FISH) results in-terpreted according to the 2014 and 2019 editions, the number of positive and uncertain cases in the 2019 edition has decreased, and the number of negative cases has increased. After statistical testing, there are differences in the results of the two editions; statistical significance (P = 0.000, P < 0.05). 3. There are statistically significant differences in the histological grade, tumor size and other clinicopathological characteristics between the HER2 positive group and the negative group. Conclusion: There are significant differences in the histological grade, tumor size and other clini-copathological characteristics between the HER2 positive group and the n
egative group (P < 0.05). The 2019 version of the guidelines has increased the negative rate of breast cancer HER2 detec-tion, and the positive rate and uncertainty rate have decreased. The application of the 2019 ver-sion of the breast cancer HER2 detection guidelines has a clearer interpretation and has better applicability in the treatment of breast cancer.
Keywords
Breast Cancer, HER2, Immunohistochemistry, In Situ Hybridization, Guide Update
Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). /licenses/by/4.0/
1. 引言
乳腺癌是女性中最常见的癌症，也是女性死亡的主要原因之一，根据来自187个国家的统计，全球乳腺癌患者发病数量年增长率约为3% [1]。人表皮生长因子受体2 (HER2)是人表皮生长因子受体家族的成员，在近20%的乳腺癌中有基因扩增或蛋白过表达[2] [3]。HER2在乳腺癌中的高表达与更具侵袭性的肿瘤表型相关，HER2阳性乳腺癌患者复发率增高且总体生存率更低[4]。
乳腺癌研究一直处于癌症分子亚型确定靶向发展的前沿领域，HER2受体靶向药物的应用已经改变了HER2蛋白过表达或基因扩增乳腺癌的自然史[5]。HER2的检测常先通过增加IHC 测定受体蛋白表达，之后结果为(2+)的病例采用FISH 方法检测进一步明确基因扩增情况，以达到指导目的[6]。
Open Access
吴思雨等
曲妥珠单抗是一种抑制HER2胞外结构域的单克隆抗体，研究显示，早期HER2阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗等靶向药物后可显著获益[7]。HER2阳性的早期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗1年后，可显著提高无病生存率[2]，淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗也可显著提高其5年无病生存率[5]。HER2状态的精准判读有利于筛选靶向的患者，对改善患者的预后有重要意义。
《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》是以《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》为基础，对部分内容进行了更新，旨在提高HER2判读的准确性和可重复性，帮助筛选适用于靶向的乳腺癌HER2阳性患者。本研究通过以2014版和2019版HER2检测指南为标准判读的结果进行对比，比较2014版及2019版指南的适用性。
2. 资料与方法
选取青岛大学附属医院病理科2016年~2018年确诊为浸润性乳腺癌的手术病例3102例，本实验纳入病例均为单侧原发性
乳腺癌且未行任何的病例，排除进行术前化疗或其他的病例，以免其前期对HER2检测结果产生影响。标本根据《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》进行处理。标本离体后立即送病理科做5~10 mm书页状剖开并嵌入纱布间隔，之后固定于足量的中性福尔马林溶液中，时间为6~72 h。固定后规范取材，石蜡包埋，4 μm切片[8]。
所有的标本应用HER2抗体(4B5，上海罗氏制药有限公司)及BenchMark XT全自动免疫组织化学染机(上海罗氏制药有限公司)进行IHC染，用HER2 4.0双探针试剂盒(广州安必平公司)进行FISH 检测。
按照《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》[8]及《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》[9]中的判读标准，将IHC及FISH染结果分为阳性、阴性和不确定3个等级。
采用统计学软件SPSS 26.0对结果进行分析和处理，对结果进行卡方检验或Fisher确切概率法检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 2014版及2019版标准判读的IHC检测结果
实验数据显示，根据2014版标准判读的IHC结果为阳性、不确定、阴性的病例分别为20.02%、12.99%、
66.99%；根据2019版标准判读的IHC结果为阳性、不确定、阴性的病例分别为20.02%、12.80%、67.18%。
张奀宁2019版结果与2014版结果相比较，HER2阳性病例数量及所占比例没有改变，阴性病例数量增加，不确定病例数量减少。
以上实验数据的差异经计算有统计学意义(X2 = 1604.13 (P = 0.000, P < 0.05)。见表1。
Table 1. Comparison of IHC test results interpreted by the two editions of standards [Example (X/%)]
表1. 两版标准判读的IHC检测结果比较[例(X/%)]
阳性(3+) 621(20.02) 0 0 621(20.02)
不确定(2+) 0 397(12.80) 6(0.19) 403(12.99)
阴性(1+/0) 0 0 2078(66.99) 2078(66.99) 合计621(20.02) 397(12.80) 2084(67.18) 3102(100)
吴思雨等3.2. 2014版及2019版标准判读的FISH检测结果
实验结果显示，根据2014版标准判读的FISH结果为阳性、不确定、阴性的病例分别为24.11%、3.00%、72.89%；根据2019版标准判读的FISH结果为阳性、不确定、阴性的病例分别为23.11%、0、76.89%。2019版标准判读结果与2014版
结果相比，阳性病例数及不确定病例数减少，阴性病例数增加。
以上实验数据应用Fisher确切概率法进行检验，2014版及2019版结果有显著差异(P = 0.000, P < 0.05)。见表2。
Table 2. Comparison of FISH test results interpreted by the two editions of standards [Example (X/%)
表2. 两版标准判读的FISH检测结果比较[例(X/%)
阳性717 (23.11) 0 31 (1.00) 748 (24.11)
不确定0 0 93 (3.00) 93 (3.00)
阴性0 0 2261 (72.89) 2261 (72.89)
合计717 (23.11) 0 2385 (76.89) 3102 (100)
3.3. HER2阳性乳腺癌的病理学特征
根据2019版FISH判读结果将病例分为两组：HER2阳性组、HER2阴性组，观察两组病例的病理学特征。
有研究表明[10]，年轻乳腺癌患者预后不良，初发年龄小是影响预后的独立因素。本实验将35岁和50岁作为年龄分界值，将HER2阳性组及HER2阴性组乳腺癌患者均分为三个等级：年轻患者、中年患者、老年患者。HER2阳性组中，年轻患者、中年患者、老年患者分别为2.65%、39.61%、57.74%；HER2阴性组中，年轻患者、中年患者、老年患者分别为3.56%、44.82%、51.62%。
在组织学方面，采用Nottingham分级系统[11]的标准进行分级，HER2阳性组中以III级居多，占阳性组的61.65%，I级和II级分别为0、38.35%；在HER2阴性组中以II级居多，占阴性组病例的68.68%，I级和III级分别为4.78%、26.54%。
在肿瘤大小方面，HER2阳性组中以T2 (2 cm < 肿瘤最大径≤ 5 cm)最多见，占阳性组的51.05%，
T1 (肿瘤最大径≤2 cm)、T3 (肿瘤最大经> 5 cm)和T4 (任何肿瘤大小，侵及胸壁或皮肤)分别为46.86%、2.09%、0；在HER2阴性组中以T1最多见，占阴性组的63.90%，T2、T3和T4分别为35.22%、0.88%、0。
在HER2阳性组中，ER阳性病例与阴性病例分别为53.14%、46.86%；在HER2阴性组中，ER多阳性表达，阳性病例86.12%较阴性病例13.88%多见。
在HER2阳性组中，PR阳性病例与阴性病例分别为43.24%、56.76%；在HER2阴性组中，PR多阳性表达，阳性及阴性病例分别为81.97%、18.03%。
Ki-67高表达(>15%)与乳腺癌患者不良预后相关[12]。本实验将15%设为分界值，分为Ki-67高表达(>15%)和Ki-67低表达(
≤15%)。HER2阳性组中，95.26%高表达，4.74%低表达；HER2阴性组中，72.33%高表达，27.67%低表达。
以上两组数据差异经计算有统计学意义(P < 0.05)。见表3。
吴思雨等
Table 3. Pathological characteristics of HER2-positive and HER2-negative breast cancer
表3. HER2阳性与HER2阴性乳腺癌的病理学特征
特征HER2阳性(%) HER2阴性(%) 统计值
年龄
<35岁19 (2.65) 85 (3.56) P = 0.013
≤50岁284 (39.61) 1069 (44.82) χ2 = 8.709
>50岁414 (57.74) 1231 (51.62)
组织学分级
I级0 (0) 114 (4.78) P = 0.000
II级275 (38.35) 1638 (68.68) χ2 = 312.511
III级442 (61.65) 633 (26.54)
大小
T1 336 (46.86) 1524 (63.90) P = 0.000
T2 366 (51.05) 840 (35.22) χ2 = 69.173
T3 15 (2.09) 21 (0.88)
ER
阳性381 (53.14) 2054 (86.12) P = 0.000
阴性336 (46.86) 331 (13.88) χ2 = 355.319
PR
阳性310 (43.24) 1955 (81.97) P = 0.000
阴性407 (56.76) 430 (18.03) χ2 = 419.818
Ki-67
高表达683 (95.26) 1725 (72.33) P = 0.000
低表达34 (4.74) 660 (27.67) χ2 = 166.908
4. 讨论
自HER2靶向药物问世以来，HER2检测结果成为选择适用方案的唯一方法，准确评估乳腺癌患者肿瘤组织中HER2的表达有利于正确识别可能受益于靶向的HER2阳性乳腺癌患者，尽量减少HER2阴性患者接受抗HER2，避免药物的带来的经济负担及心脏的毒性作用[13]。
我国多位知名病理学专家于2006年开始根据当时国内外研究数据讨论后达成共识，制定《HER2检测指南》[14]，对HER2检测流程及判读标准进行规范，指南历经2009、2014年及2019年数次更新。
在本实验研究中，根据2014版及2019版标准判读的两组HER2 IHC结果的一致性较高。2019版结果为HER2阴性病例量
略高于2014版结果为HER2阴性病例量，2019版结果为HER2不确定病例量略低于2014版结果为HER2不确定病例量，而两组中结果为HER2阳性的病例量没有变化。
2019版与2014版指南IHC结果为阳性及阴性的标准没有变化，而结果为不确定的标准由2014版的“>10%的浸润癌细胞呈现不完整、弱至中等强度的细胞膜染或≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染”修改为2019版的“>10%的浸润癌细胞呈现弱–中等强度的、完整细胞膜染或≤10%的浸润
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