【摘要】 代谢重编程已被定义为肿瘤细胞的标志性特征之一。果糖-1，6-二磷酸酶1（fructose-1，6-bisphosphatase 1，FBP 1）是糖异生的限速酶，其在多种类型肿瘤组织中的表达均下调，可能的机制为DNA 甲基化，转录因子、微小RNA 及蛋白泛素化调控等。FBP 1低表达与癌症低生存率和高复发率相关。FBP 1抑制Warburg 效应以及Wnt/β-Catenin 、缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor ，HIF ）及RAS/MAK 等信号通路，从而抑制肿瘤进展。同时，FBP 1在NK 细胞的免疫杀伤过程中也发挥作用。但FBP 1在癌症进展中的作用仍有众多问题需要研究。【关键词】 果糖-1，6-二磷酸酶；Warburg 效应；肿瘤代谢；肿瘤免疫
Fructose 1, 6-bisphosptase and tumor metabolism
LIAO Kun, YANG Shi-yu, WANG Jiang-huang, LI Bo (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China)Corresponding author: LI Bo, E-mail: libo 47@mail.sysu.edu 【Abstract 】 Metabolic reprogramming has been defined as a hallmark of cancer cells. Fructose-1,6-phosphatase 1 (FBP 1) is a rate-limiting enzyme for gluconeogenesis. FBP 1 is generally down-regulated in various types of tumor tissues. The down-regulation of FBP 1 is driven by multiple mechanisms, including DNA promoter methylation, transcription factor, microRNA and protein ubiquitination-mediated regulation. Low levels of FBP 1 are associated with short patient survival and high recurrence rates. FBP 1 inhibits the Warburg effect and multiple protumorigenic signaling pathways, including Wnt/β-Catenin, hypoxia-inducible factor (HIF), RAS/MAK, to inhibit tumor progression. Moreover, FBP 1 also plays a role in modulating tumor immunity mediated by NK cells. However, many rema
ining questions about the role of FBP 1 in cancer demand further efforts.【Key words 】 Fructose-1,6-phosphatase; Warburg effect; Tumor metabolism; Tumor immunity
果糖-1，6-二磷酸酶与肿瘤代谢
廖昆，杨时雨，王江煌，李博（中山大学中山医学院　生化教研室，广州　510080）
基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金（81622034）；国家自然科学基金面上项目（81572508）；广东省自然
科学基金项目（2016A 030313260）
通讯作者：李博 E-mail ：libo 47@mail.sysu.edu
肿瘤细胞在有氧状态下增加葡萄糖的摄取量，并且伴随乳糖的生成增多，这一现象称为Warburg 效应或有氧糖酵解。在正常生理状态下，细胞通常在无氧状态下使葡萄糖通过糖酵解途径产生丙酮酸，进而产生乳糖，称为无氧糖酵解[1]。非增殖状态下的细胞在有氧时会通过葡萄糖的氧化磷酸化产生ATP ；而增殖状态下的细胞，例如胚胎干细胞，会利用葡萄糖通过有氧糖酵解产生ATP 和用于合成氨基酸、核糖及脂类物质的中间产物。与糖酵解对应的反过程为糖异生。当机体缺乏葡萄糖时（例如高强度的运动）就必须通过合成葡萄糖来维持大脑的血糖浓度。糖异生在这一过程中发挥着重要作用，它可以将一些代谢前体分子，包括丙酮酸、乳酸、
草酰乙酸、氨基酸及甘油用于合成葡萄糖。在生理状态下，糖异生主要发生于肝脏和肾脏，在其他脏器中几乎不发生[2,3]。糖异生可被一系列酶调控，其中的限速酶为丙酮酸羧化酶、烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶（fructose-1，6-bisphosphatase ，FBPase ）及葡萄糖-6-磷酸酶。FBPase 是催化果糖-1，6-二磷酸生成果糖-6-磷酸的酶。FBPase 在哺乳动物中有FBP 1和FBP 2两个亚型，而FBP 1被认为是调节糖异生的关键酶，它属于构象调节酶，反应构象为同源四聚体形式。FBP 1的酶活性受腺苷-磷酸（adenosine monophosphate ，AMP ）和果糖-2，6-二磷酸的抑制，AMP 是FBP 1的构象抑制剂，果糖-2，6-二磷酸是受激素上调的活性位点抑制剂。尽管这二
DOI ：10.12037/YXQY .2019.02-08
者与FBP1的结合位点有30埃的距离，但它们都能使FBP1从有活性的R-state转变为无活性的T-state[4]。此外，FBP1也受转录因子和表观遗传等调控，从而参与肿瘤代谢重编程。本文将具体讨论FBP1的功能、调控及其在肿瘤代谢重编程中的作用。
1　FBP1的普遍下调促进肿瘤进展
代谢重编程已被定义为标志性的肿瘤特征之一[5]。FBP1的发现与提纯已超过60年[6]，很多研究也已报道了糖异生限速酶FBP1在若干肿瘤的形成和进展中发挥着重要作用[4,7-14]。FBP1已被证明在肝癌[8,13,15]、乳腺癌[11]、肺癌[14]、肾透明细胞癌[9,12]、胶质瘤[16]、大肠癌[17]、胰腺癌[18,19]、卵巢癌[20]及胆管癌[21]等多种类型肿瘤中的表达普遍下调。FBP1也被认为是癌症的潜在标志物及预后标志物[13,22]。此外，多项研究表明，低水平的FBP1与癌症低生存率和高复
发率相关[9,11,13]。在少数特定的肿瘤中，例如乳腺癌脑转移瘤中的FBP1是上调的[23]，但其机制并不清楚。研究表明，FBP2的表达在胶质瘤中普遍降低，并且低表达的FBP2与胶质瘤的低生存率相关。通过异位表达FBP2，可激活AMPK信号通路，抑制Akt-mTOR通路和葡萄糖代谢，促进细胞凋亡并抑制细胞增殖。此外，该研究也表明FBP1高表达抑制了胶质瘤在裸鼠体内的形成[10]。
FBP1的下调通过促进Warburg效应对肿瘤的进展产生了重要作用[8,9,11-14,23]。在一系列癌症细胞系中高表达FBP1降低了葡萄糖的摄取量，增加了氧气的消耗量，并减少了乳酸的生成[14]。沉默FBP1可显著促进肝癌的克隆形成、增殖及细胞的转移[8,13]。研究表明乳酸脱氢酶（lactate dehydr o ge n ase，LDH）特异性抑制剂FX11可抑制被FBP1缺失介导的肝细胞癌细胞侵袭[13]。核仁磷酸蛋白（nucleophosmin，N PM1）促进多种恶性肿瘤的发生、发展，例如，NPM1在胰腺癌中表达上调，并且NPM1可以抑制FBP1的表达，从而激活Warburg效应。恢复FBP1的表达可部分逆转NPM1的肿瘤促进作用，说明NPM1是通过抑制FBP1的表达促进了Warburg效应和肿瘤进展[24]。针对肾癌的研究发现位于9号染体长臂22区的FBP1的缺失与肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）的不良预后有关，其
中一个原因就是FBP1拮抗了可能是ccRCC的潜在起源细胞的肾小管上皮细胞的糖酵解流量，因此抑制了潜在的Warburg效应[9]。此外，FBP1的缺失通过抑制线粒体复合物Ⅰ的活性而降低氧气的消耗量和抑制活性氧的形成[25]。FBP1通过升高细胞内活性氧的水平、上调一些促凋亡因子的表达（例如PARP、剪切型Caspase 3和Bax），以及下调一些抑制凋亡因子的表达（例如Bcl-2），从而促进细胞凋亡[26]。
2　FBP1的下调机制
目前，已报道的FBP1下调机制包括DNA甲基化[14,25,27]、转录因子[17,19,28]、microRNA[29,30]及蛋白泛素化介导的调控等[31]。在肺癌中，FBP1启动子区的甲基化是FBP1表达降低的原因之一，FBP1的下调可被去甲基化药物5-Aza逆转，这可能是因为锌指E盒结合同源区1（Zinc finger E-box-binding home o box 1，ZEB1）蛋白结合FBP1启动子区促进了FBP1启动子甲基化[14]。在RAS转化的NIH3T3细胞株中，通过抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）可增加FBP1的表达，提示RAS下游NF-κB信号通路促进了FBP1启动子的甲基化[16]。电泳迁移率变换试验（electrophoretic mobility shift assay，EMSA）和超迁移分析确认FBP1的-405至+25bp的区域受USF1/USF2、Sp1/Sp3及NF-κB调控[32]。肿瘤激发细胞，也称为癌干细胞，显现了类干细胞的特性。现有研究发现FBP1的下调可能参与维持癌干细胞的功能。在基底样乳腺癌（basal-like breast cancer，BLBC）中即具有癌干细胞，它是一类侵袭性、转移性及耐药性强的乳腺癌细胞。研究发现，在BLBC中FBP1是下调的，使糖酵解上调、葡萄糖摄取量增加、大分子物质合成、丙酮酸激酶M2三聚体形成，并且在低氧状态下维持了ATP的产生。降低FBP1的机制也是基于FBP1启动子区的甲基化。研究发现，Snail-G9a-Dnmt1复合物为E-cadherin沉默的关键因子，是FBP1甲基化的调控复合物[25]。并且通过G9a活性抑制剂CM-272可使FBP1水平在肝癌中升高，从而抑制肝癌代谢紊乱及促进肝癌分化[27]。Setdb1是甲基化转移酶，其催化组蛋白H3的三甲基化赖氨酸9（H3K9me3），并且在维持造血干细胞和祖细胞体中发挥重要作用。当Setdb1缺失时，H3K9me3表
达水平降低，FBP1表达水平升高，引起造血干细胞和祖细胞数量快速减少[25]。在正常生理过程中，FBP1表达水平降低也参与胚胎发育，并引起类似的Warburg效应[33]。
转录因子FOXC1也涉及正常的胚胎发育，并调控多个器官的功能及其分化。大量文献研究显示FOXC1在肿瘤的发生和转移中也发挥非常重要的作用[34]。针对结肠癌的研究发现，FOXC1高表达，并可以结合FBP1的启动子区域，下调FBP1转录水平，从而增强Warburg效应并促进结肠癌进展。转录因子C/EBPα/HNF4也对FBP1在肿瘤中的下调产生一定作用。C/EBPα和HNF4分别通过结合C/EBPα位点-228/-208，H4-SBM位点-566/-554和DR3位点-212/-198调控FBP1基因表达。核内膜蛋白CBX3在癌症中主要是通过调控异染质构象、基因沉默及DNA复制和修复发挥作用。CBX3与FBP1启动子区域结合可沉默FBP1基因转录，从而导致胰腺癌的糖酵解紊乱[19]。microRNA-517a[29]和microRNA-21a[30]分别在肝癌和非小细胞肺癌中高表达，并且通过结合FBP1 mRNA 3'-UTR，导致FBP1mRNA降解。此外，MAGE-TRIM28复合物对FBP1在肝癌中的下调也发挥作用。MAGE-A3和MAGE-C2在肝细胞癌中高表达，其可通过加强TRIM28形成泛素化连接酶复合物，启动FBP1泛素化降解途径，从而降低FBP1蛋白水平[31]。
3　FBP1调控或影响关键基因及通路
FBP1在肿瘤中普遍下调，提示其通过Warburg效应在肿瘤形成和进展中发挥重要作用。代谢酶不仅通过Warburg效应导致的代谢中间产物的变化影响肿瘤细胞的功能，而且其本身的非经典酶学活性也在其中发挥了重要作用。通过基因集富集分析发现，高表达FBP1的乳腺癌细胞株中Wnt/β-Catenin通路活性很低，同时，降低FBP1水平增加了Wnt/β-Catenin 通路活性并上调了其下游的靶基因，例如c-Myc和MMP7[11]。针对胆管癌[21]和胰腺导管癌[18]的研究也有类似发现。针对肾癌的研究发现，VHL（von Hippel Lindau）突变在90%的ccRCC中发生，但VHL删除小鼠却不能发生ccRCC特异性的肿瘤形成。FBP1通过与缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）抑制结构域直接的相互作用抑制核内HIF的相
关功能，从而以酶活性非依赖方式抑制细胞增殖、糖酵解及磷酸戊糖途径[9]。HIF1和HIF2在低氧条件下是异质二聚体，由组成性的HIF1α亚基和HIF1α或HIF2α亚基构成，在低氧状态下稳定存在。在正常氧气状态下，HIF1α亚基被脯氨酰基羟化酶以氧依赖性羟基化，从而被泛素化E3连接酶的VHL识别降解[33]。HIF1α广泛表达于各种细胞，而HIF2α被限定于若干细胞类型中表达。HIF1信号调控葡萄糖代谢，主要调控葡萄糖转运、糖酵解及LDH-A。HIF-1诱导丙酮酸脱氢酶激酶1的表达，后者磷酸化丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH），从而抑制PDH的活性。这样就限制了糖酵解通路的物质不能流通至三羧酸循环，从而促进丙酮酸转化成乳酸[33,35]。此外，FBP1通过与GTPase激活蛋白1的IQ 结构域相互作用，干扰RAS/MEK/ERK信号通路，从而抑制RAS突变驱动的肿瘤发生[36]。这些发现充分解释了FBP1在肿瘤中普遍下调的重要性。
4　FBP1的细胞免疫功能调节
NK细胞是具有细胞毒性的固有免疫细胞，在多种肿瘤中发挥抑制作用[37,38]。NK细胞通过下列几种机制抑制肿瘤细胞：穿孔素胞外分泌，FAS-FASL 及TRAIL-TRAILR死亡受体，干扰素-α、肿瘤坏死因子-α及一氧化氮等效应分子的分泌[39]。研究发现，随着肺癌的进展，浸润肿瘤的NK细胞数量明显减少，并且其细胞杀伤的力度及活性均受损，进一步研究发现这是肺癌微环境代谢紊乱所致。通过RNA 芯片检测3期肺癌的NK细胞发现，FBP1上调非常明显。FBP1可抑制NK细胞的糖酵解功能，从而抑制NK细胞的肿瘤杀伤活性。FBP1抑制剂MB05032可明显增加2期肺癌中NK细胞的糖酵解，从而使浸润的NK细胞部分恢复其在肿瘤微环境中的数量及活性。但这种通过抑制FBP1活性来恢复NK细胞的效应并未在3期肺癌中出现[40]。这也提示，FBP1是在肿瘤进展早期发挥了对NK细胞免疫功能的抑制作用。这种现象与机制能否拓展
至其他肿瘤类型仍不清楚。因此，FBP1是否涉及更多的免疫调控仍需进一步研究。
5　总结与展望
当前研究表明，FBP1的缺失对于癌症的发生、发展均发挥了非常重要的作用，但关于FBP1在癌症中的作用仍不完全清楚。研究表明，FBP1在人乳腺癌脑转移样本中是高表达的，并赋予了脑转移肿瘤细胞不依赖葡萄糖、谷氨酰胺及磷酸戊糖途径合成核苷酸的特性。通过沉默脑转移癌细胞中的FBP1，可抑制肿瘤生长，增加荷瘤小鼠的生存率[23]。导致这种差异的原因仍需要进一步研究。FBP1除了抑制糖酵解外，是否还会影响其他代谢通路，这些问题仍需要我们不断探索。FBP的质谱结果显示，与其相互作用的蛋白涉及了细胞周期调控、mRNA加工及基因组结构的稳定[41]。这些拓展线索可帮助我们全面系统地研究FBP1的功能，深入理解FBP1在生理病理状态下的作用，从而更好地利用FBP1这一潜在的干预靶点。
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收稿日期：2019-02-10
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北京高血压防治协会第五届理事会在京成立王增武教授当选会长
2019年1月19日，北京高血压防治协会第五次会员代表大会在北京市民政局社团办和卫生健康委的指导下，经过精心筹备在北京胜利召开，世界高血压联盟前任主席、北京高血压防治协会终身名誉会长刘力生教授，中国科学院院士、国家心血管病中心副主任、中国医学科学院阜外医院副院长顾东风教授，北京市民政局社团管理二处宋学懂处长，北京高血压
防治协会第四届理事会会长、中国医学科学院阜外医院王文教授，北京高血压防治协会第四届理事会常务副会长、首都医科大学附属北京安贞医院吴兆苏教授，北京高血压防治协会第四届理事会常务副会长、国家心血管病中心社区防治部主任王增武教授，以及部分会员代表共计100余人参加了会员代表大会。
大会听取并通过了《协会第四届理事会工作报告》《协会第四届监事会工作报告》《协会第四届理事会财务报告》《修改协会章程报告》《会费收缴和管理办法》，同时完成了换届选举工作，大会以无记名投票的方式选举产生了北京高血压防治协会第五届理事会领导班子，王增武教授当选会长，王文教授、王文志教授、吴兆苏教授当选常务副会长，还产生了副会长、常务理事、理事、秘书长等。