第三十一卷第二册2021年4月口腔护理用品工业
ORAL CARE INDUSTRY27
贾绍强曲跃尊杨哲谢娜张杰微博
(云南白药集团股份有限公司，云南昆明650200)
摘要：根据{化妆品生产许可工作规范》附3<；化妆品生产许可检查要点>第58条 “水处理设备及输送系统的设计、安装、运行、维护应确保工艺用水达到质量标准要求。
不同用途的生产用水的管道应有恰当的标识（包括热、冷、原水、浓水、纯水，清洁的水，冷却水，蒸汽或者其他）应标识水系统的取样点。”第59条“水处理系统应定期清洗、消 毒，并保留相应的记录。企业应确定所需要的工艺用水标准，制定工艺用水管理文件，规定取样点及取样的频率，取样点选择应合理。对水质定期监测，确保工艺用水符合生张馨予写真
产质量要求。”为了达到上述目的，特制定本验证方案，对牙青生产用纯化水系统的设
计、安装、运行和性能、维护保养、改造等情况进行验证，并对需要定期检验的项目按本
方案要求进行检验。
关键词：用户需求标准（URS)；设计确认（DQ)；安装确认（IQ)；运行确认（OQ)；性能确认（PQ)；运行参数；关键性控制指标；纯化水；警戒限；纠偏限
中图分类号：TS文献标识码：A 引言
纯化水是药品和化妆品生产过程中应用最广泛 的物料，同时也是药品和化妆品生产过程中容器和设备清洁最常用、最经济的清洗剂，同时由于水的极 性和氢键，使其具有独特的化学特性。水能够溶解、吸附、吸收或分散很多种不同的化合物，其特性导致 其最易受到污染，如这些化合物本身包含具有危害性的污染物、季节的变化导致原水水质发生变化、设 备材质不合格产生杂质、管道连接存在死角产生污染、水泵安装不当产生气室、管道焊接不合格产生生 物膜等。纯化水系统处理工序繁多、过程复杂，纯化 后的水质易受多种因素影响，极易产生二次污染。纯化水作为云南白药牙膏的重要原料之一，在工艺 配方中占比约为20%左右，其质量状况直接影响牙膏最终膏体的质量，因此纯化水系统的验证实施及日常监测工作对云南白药牙膏的生产至关重要。根 据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护 应当确保制药用水达到设定的质量标准，应当对制 药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记 录。根据《化妆品生产许可工作规范》附3《化妆品 生产许可检查要点》要求，水处理设备及输送系统的设计、安装、运行、维护应确保工艺用水达到质量文章编号：2095 -3607(2021 )02 -27 -06
标准要求。不同用途的生产用水的管道应有恰当的 标识（包括热、冷、原水、浓水、纯水，清洁的水，冷却 水，蒸汽或者其他）应标识水系统的取样点。水处 理系统应定期清洗、消毒，并保留相应的记录。企业 应确定所需要的工艺用水标准，制定工艺用水管理文件，规定取样点及取样的频率，取样点选择应合理。对水质定期监测，确保工艺用水符合生产质量要求。作为新建牙膏生产厂房，在纯化水系统设备选型或最初设计时，应结合牙膏生产充分考虑其系统的复杂性和工艺过程的合理性，通过生产前的验证来检验该系统是否满足工艺和质量要求，并辅以 持续的日常监测和再验证，使之持续、稳定地生产出 合格的纯化水。
1用户需求标准（U R S)
1.1 用水点设置及用量需求
根据工艺设计需求确定纯化水使用点设置的数量需求、具体功能间位置需求、用量需求和隔膜阀形 式需求（气动隔膜阀或手动隔膜阀）等。
1.2 系统组成需求
纯化水制备系统由以下子系统或者部件组成：预处理系统、纯化水机、分配系统、仪器仪表、HMI、配电柜、以及保温、标识和管架等。
旗袍美探大结局①预处理系统：原水罐、原水泵、多介质过滤器、
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贾绍强，等：牙膏生产用纯化水的验证实施与日常监测2021年第2期
软化过滤器、加盐系统、NAOH 加药系统、活性炭过 滤器、保安过滤器、换热器。
②
纯化水机：高压泵、RO 单元、EDI 单元（原水 泵采用双泵工艺，换热器采用两套，预处理和主机模 块换热器分开）。
③ 分配系统：纯化水分配储罐、分配管路、使用
点隔膜阀。
1.3 工艺设计需求
纯化水制备系统工艺采用预处理+ R 〇 + EDI 工艺，推荐工艺如下：原水罐—原水泵—多介质过滤 器—软化器—盐箱等预处理—活性炭过滤器—保安 过滤器—换热器—高压泵—RO 装置— EDI 装置—
纯化水储罐—分配管路。系统为24h 不间断运行， 整套装置即使无用水需求，纯化水制备系统也应保 持自循环以防止微生物滋生。整个系统需要定期用 8〇丈以上热水进行巴氏消毒，水通过换热器加热，预 处理系统和纯化水机各配置一个换热器。整个系统 配置反冲洗自动清洗功能，可以对系统定期清洗。 设备满足24h 产水需求，能通过程序参数设定，预约 时间，实现自动产水、冲洗、巴氏消毒功能，系统产水 率总体不小于75%。系统通过加装换热装置确保 在251左右运行。
1.4 生产能力需求
纯化水制备系统在额定工作状态下产水能力为 15t /h ，出水压力多2b ar。供应商需确保设备在连续 使用3年，不更换核心零部件（如高压泵、RO 膜、
EDI 膜等）的前提下，产水能力不低于15t /h 。
1.5 系统技术需求
用不是而是造句预处理单元由原水罐、原水泵、多介质过滤器、 软化过滤器、加盐系统、活性炭过滤器、保安过滤器、 换热器等组成，RO 单元由高压离心泵、NaOH 加药 系统、反渗透膜、管道和阀门、仪表等组成，EDI 单元 用离子交换膜、离子交换树脂和电流来生产出纯化 水制备系统，EDI 用直流电从树脂中连续再生，从而 去除离子，分配系统由分配储罐、循环泵、换热器、各 使用点及分配管路构成。对预处理单元、RO 单元、
EDI 单元的各组成部件、设备控制、仪表校准、操作
关于机器人的资料维护、材料以及原水的水质等提出详细的技术要求
1.6 文件需求
提供相应的技术资料，包括：主要部件清单、备 品备件清单、P &I D 图纸、现场位置图、设备安装组 装图、所有相关设备的中、英文操作手册和维护保养 手册、电气元件清单、电路图、公用设施连接图纸、材
质证明、仪器仪表第三方校验报告、管道的焊接报告 (包含焊点图、焊工资质、焊缝检测记录等）、压力测 试报告、酸洗钝化报告、管道管件的材质证明、表面
粗糙度报告以及竣工验收相关资料等。
所有文件应涵盖纯化水制备系统和控制系统， 文件应符合中国GMP ，欧盟GMP 和美国GMP 的相 关要求，控制系统部分的验证应符合GAMP 5和
part 11的相关规定。所有文件应在执行前交由双
方审核，双方批准后方可执行，整个过程应由双方共 同完成。
'
2
设计确认（DQ )
2.1 系统设计介绍
该纯化水系统是以城市饮用水为原料水，利用 “一级反渗透+ EDI ”的制水工艺制备牙膏生产用纯 化水，其制备工艺由预处理、R 〇、EDI 等技术集成， 预处理的主要功能是除去原水中的微粒、胶体、细 菌、余氯及有机物杂质，降低原水的污染指数和硬 度，提高RO 进料水水质和RO 膜的使用寿命，R O 作为初级脱盐，可有效除去水中绝大部分可溶性盐 类及分子量在200以上的有机物，但其产水水质还 不能完全达到药用水指标。虽然两级R 0在一定程 度上能够制取合格的药用水，但对原水的含盐量要 求较严。目前反渗透系统脱盐率为99%左右，两级 反渗透中的第二级脱盐率为60% -80%，如果原水 中的含盐率偏高，如电导率在l 〇〇〇p /c m 以上，则 产水电导率会超过《美国药典》（第26版）规定的控 制指标因此为了确保能够制备 合格的牙膏生产用纯化水，有必要在RO 之后，采用
EDI 技术，发挥EDI 深度除盐的优势，除去RO 水中
剩余的少量离子，使产水电导率及其水质能够满足 需求。
该系统包括预处理系统、纯化水生产系统、纯化 水储存与分配系统及控制系统。
预处理丨软化$>
纯化水生产PW G
-原水罐
-多介质过滤器
-软化器
%水消毒装置 -反渗透
•控制柜
图1
2.2 纯化水系统工艺流程
2021年第2期贾绍强，等：牙音生产用纯化水的验证实施与日常监测29
自来水补水至原水罐，原水经预处理后供应至纯化水生产系统。纯水生产系统生产纯水，将纯化 水供给到纯化水储罐。当纯化水储罐满后，系统进 入低流循环模式。为控制微生物限度，纯化水系统 需周期性消毒。本纯化水系统消毒模式为热水消毒 方式，消毒为预处理系统热水消毒、PWG制备单元 热水消毒和分配系统热水消毒。纯化水储存和分配 系统由纯化水储罐、水泵、换热器、输送管道和阀门 等组件构成。从纯化水储罐出来的纯化水进人分配 系统，并在环境温度下进行循环。分配系统由环路组成，并通过卫生隔膜阀分配到使用点。循环泵出 口安装有压力表，用来检测泵的出口压力。在泵的 出口和回水末端输水管路上装有取样阀，可以通过 取样阀对系统的水质进行取样检测。一个卫生型双 管板列管式换热器安装在分配系统的靠近储罐的回 路管道上，用于系统消毒时进行加热。纯化水通过 热交换器加热至80t：以上，并保持循环系统的温度始终大于80T—个小时的消毒时间。在消毒阶段，纯化水应保持连续循环，以消毒整个环路。一个液 位传感器和一个温度传感器安装在储罐内，以控制 储罐的液位和温度。一个流量计安装在分配系统的 靠近储罐的回路管路上，以通过改变水泵转速控制回路流量。一个电导率仪安装在分配系统的靠近储 罐的回路管路上，以监测环路上水的电导率。
2.3 设计文件的确认
核对所有设计文件和图纸，确保其设计的合理性和合规性，确认所有的设计文件和图纸已经被批准，处于受控状态，并逐条核对URS中的详细条款 或项目，确认URS中的需求能够得到满足。
3安装确认（IQ)
3.1 文件确认
证实系统具有充足的文件以能够进行适当的安 装、操作和维修，审阅系统的所有文件（如P&ID图、配置清单等），确认所有文件均是经过审核和批准的最终版，系统已具备充足的文件以能够进行适当的安装和维修，并在安装确认测试表中记录相关文件的细节。
3.2 设备结构和外观检查
设备安装完成后确认其安装完整性和外观，检 查主要组件（预处理单元、反渗透单元、储罐、水泵、管道、阀门等）和仪表的结构和安装情况，检查系统 的管道与管道，管道与部件的连接方式。纯化水系统常见的管路连接方式有焊接连接、螺纹连接、法兰 连接和加压型螺纹连接，其中最好的连接连接方式是自动焊接连接。
3.3 P&ID符合性确认
比较图纸和现场安装，使用“Yellow Line”的方 式进行确认，如果现场安装与图纸一致，用黄荧光 笔在图纸上标识；如果现场安装与图纸不一致，用红 荧光笔在图纸上标识，并用红水笔纠正。确认 系统安装与P&1D图是一致的，并反映了系统的竣工状态。设备和仪表的型号、位置和标识与P&ID 图
一致，所有组件和管道都是按照P&ID图进行安装的。图纸确认后，确认者与复核者在图纸上标明“确认人”“复核人”并签名及注明日期，所有确认的 图纸作为附件形式放在确认文件中。
3.4 关键部件确认
核实关键部件的标签、生产厂家、型号、主要技 术参数，符合设计的要求，与配置清单一致，并已正 确安装。确认者与复核者在配置清单上签名及注明 日期，该配置清单作为附件形式放在确认文件中。
3.5 仪表校准确认
确认关键仪表是否具有校验证书，检查校验的有效性，在表格中记录仪表的相关信息，如仪表编号、校验日期、校验有效期等。附上关键仪表的校验 证书，确认所有的关键仪表均已校准，且在有效期内。仪器仪表的校正包括电导仪、流量计、温度控制 仪、压力表以及水质检验的各种仪器等。
3.6 材质确认
按照配置清单检查关键部件的材质证明文件，检查系统部件（如管件、平接头、密封圈等）所用材料的材质证明文件，与产品接触的关键部件的材质符合设计要求，并符合GMP要求，质量证明文件作为附件形式放在确认文件中。牙膏生产用水一般要 求具有较高的质量，所以选用的纯化水系统材料应该使用不锈钢的管材，通常为冲拉冷拔拉伸的无缝钢管。
3.7 表面抛光确认
与纯化水接触的管道、阀门及储罐内表面抛光符合设计要求，检查有文件依据能显示接触产品的抛光等级可满足规定的要求。
3.8 焊接文件确认
检查相关焊接文件是否齐全，焊接文件包括如下文件：焊工的资质文件、带焊接点标识的轴测图、焊接记录、焊接点的质量检查报告（内窥镜法），对
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焊缝质量进行内窥镜检查并有视频片段，自动焊接 20%，手动焊接为100%。在焊接过程中，应当保持 焊缝的平整光滑，可以避免形成生物膜，对管道造成 破坏和水质污染。
3.9 死角的确认
对管道和组件可能存在的死角进行检査，以保 证系统可排尽。
3.10 隔膜阀安装角度确认
检查系统中所有安装的隔膜阀具有一定的安装 角度，以保证隔膜阀的排空。
3.11 公用设施确认
检査系统运行所需的公用设施已经正确连接，如原水、电力、压缩空气、蒸汽等，并且这些公用设施 条件能满足系统要求，设备管道的标示标牌已经张贴完成，且清楚完整。
3.12 压力试验确认
检查容器和管道压力试验记录，系统正常运行 3〇分钟，检查容器和管道系统是否有漏水，试验压 力一般为工作压力的1.5倍。
3. 13 清洗钝化确认
检查清洗钝化试验记录，确认设备和管道系统已经完成清洗钝化，且检验结果符合要求。不锈钢 管道清洗钝化的流程为：纯化水循环预冲洗—碱 液循环冲洗—纯化水冲洗—钝化（8%HN03溶 液循环冲洗）—纯化水再次冲洗—巴氏消毒。
3. 14 控制系统确认
检查控制系统的硬件和软件配置及安装情况，检查电气接线情况，正确安装与图纸相符并反映了系统的竣工状态。
4运行确认（OQ)
4. 1文件确认
确认设备说明书和指导操作、维护保养、维修、检测的SOP是否齐全，相关操作人员经过培训具备操作的能力和资质。
4.2 设备运行确认
确认纯化水系统各关键组件和就地仪表能够正 常运行。
4.3 人机界面确认
检查控制系统人机界面的图形页面上显示的仪 表、阀门显示状态是否正确，各组件仪表的位号是否 显示正确，检查参数设置界面，确认是否只有在预先 设定范围内的数值可以输人，所有非范围之内的值和字符串不能输入。输人数值后，确认参数设置输人数值与参数设置显示数值是否一致。
痞幼照片是怎么回事4.4 运行功能确认
系统能够按照操作手册正常运行，各运行功能 能够正常实现。
4.5 生产参数确认
正常运行纯化水系统，待系统运行稳定后，每隔 20分钟记录下系统运行生产参数，即液位、流量和 电导率，纯化水系统的产水量及电导率满足设计要求。
4.6 系统消毒过程确认
该纯化水系统周期性消毒、灭菌的方式为巴氏 消毒，按照操作手册运行系统消毒模式，整个系统能 够在消毒周期内以消毒所要达到的温度进行水循环 消毒。
4.7 报警连锁测试
使用报警连锁清单进行测试，确认所有的报警连锁正确地产生，报警触发产生的预料的结果和行动得到确认。
4.8 控制系统访问测试
对每个控制系统的人机界面和进人等级，输人 相应的口令，确认允许进人控制系统的相应功能，使
用相同步骤输人错误的口令，确认拒绝进人。确认 访问控制权限，以各级用户登录，测试是否可以进行 相应的操作。
4.9 紧急停机和断电恢复测试
确认所有安装的紧急制动按钮或者紧急开关运 行情况。断电测试恢复供电后，记录系统如何启动，对比供电中断前后的运行参数截屏，检查是否有异 常发生，以及可配置参数是否有变动。
5性能确认（PQ)
5.1理化检验
检验项目和检验标准按照2015版《中国药典》进行。
表1
项目药典质量标准标准依据性状本品为无的澄清液体，无臭
酸碱度符合规定
硝酸盐^0. 000006%
亚硝酸盐^0. 000002%
氨彡 0.00003 %
(中国药典》电导率^5.1 jis/cm (25 )2015 版
易氧化物符合规定
不挥发物矣lmg
重金属彡 0.00001 %
202丨年第2期
贾绍强，等：牙資生产用纯化水的验证实施与日常监测
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知QA 组织相关人员停用工艺用水，并对水系统进 行消毒、清洗后启动新一轮的确认。待确认合格后 方可进入日常检验阶段。
在确认期间，由于停产（超过1周）、消毒等原
因造成水系统停用，在恢复生产前应增加取样频率， 理化检验：进水口、总出水口、总回水口连续检验3 天；微生物所有点连续检验3天，所有检验结果符合 规定后，方可转人正常检验。
第三阶段确认结束后，Q A 根据检验结果对确 认中系统的水质、运行情况做阶段性的评价，评价完 成后修订相关水系统质量控制SOP 用于水系统曰 常检验质量控制。在新修订SOP 生效前，工艺用水 的检验频率等相关要求仍暂时按照本计划第三阶段 规定执行。
5.5 监测结果及分析
5.5.1理化检验项目检测结果均符合规定，制 备系统总出水口电导率的检验结果分析详见以下表 1部分。
10
y i
5
1
/
0.3
0.4
0.5
0.6 0.7
0.8
0.9
PW 40
图2 正态检验围
从图2中P 值=0_ 523，该值>0.05可以得出 结论样本服从正态分布。
从图3中可以看出样本测量值和预测总体值的 拟合曲线相对一致，预期整体指标大于规格上限的 概率为0
，基
准Z 值=5. 56，趋近于6西格玛水平,
因此，该纯化水系统总出水口电导率指标的质量水 平稳定。
5.5.2根据第丨阶段和第2阶段的微生物检 测结果显示，在56天的连续运行周期下，需氧菌总 数检出最大值为Mcfu /ml ，远低于警戒限60cfu/ml 和合格限lOOcfu /ml ，纯化水系统的微生物控制满足 要求，由此确定该套纯化水系统周期性消毒频次为 每月一次。第3阶段的验证工作将持续1年，微生 物项目将按照月覆盖所有取样点的计划持续监测。
5.2 微生物检验 检验项目：需氧菌总数。检验标准见表2。
表2
细菌、霉菌、酵母菌总数
繁戒限（cfu/ml)
纠偏限（cfu/ml)
上限（cfu/ml)
60
80
100
5.3取样周期及频率
制备系统的总出水口、分配系统的出水口和回 水口取样频次要高，第一阶段每天取样，天覆盖所有 的使用点，共持续4周；第二阶段每天取样，周覆盖 所有的使用点，共持续4周；第三阶段每周取样，月 覆盖所有的使用点，共持续1年（注：第一阶段验证 完成水质合格后可用于正式生产）。微生物限度项 目取样检验应包括所有的使用点、出水口和回水口， 理化项目取样检验可仅对出水口和回水口进行。
表3验证阶段持续时间取样频率可用于正式生产
第一阶段4周日覆盖所有使用点否第二阶段4周周覆盖所有使用点是第三阶段
1年
月覆盖所有使用点
是
5.4取样检验要求
第一阶段按工艺用水的请检及取样相关操作规 程对所有的取样点取样检验，将取样和检验情况及 时通知相关QA ，分析评估本计划的适用性及启动 第二阶段的检验。第一阶段所有的检验均符合标 准，且水质稳定，纯化水可用于生产。上一阶段结束 后，按下一阶段确认的取样及检验方法进行后续阶 段的水质监测。每个阶段的确认结束后，Q A 根据 检验的情况对确认中系统的水质、运行情况做阶段 性的评价。
超限处理措施：全部取样点的所有检验项目都 应符合相应的规定要求。确认过程中：理化检验任 意一项不符合规定，通知Q A 组织相关人员进行调 查调试，调试合格后，再重新启动新一轮的PQ 。微 生物检验结果超出警戒限，车间人员可过量放水后 再进行取样检验，确认继续进行；微生物检验结果超 出行动限，车间应立即对水系统进行消毒处理，处理 完成后，确认继续进行；若超出上限应停止取样，通
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