发布日期 20050628
栏目 化药药物评价
标题 注射剂灭菌工艺及输液剂灭菌需关注的问题
正文 审评四部 张玉琥 高青
宋承宪刘亦菲 摘要 灭菌是注射剂制备工艺的重要步骤。本文对注射剂灭菌工艺涉及的无菌保证水平、常用灭菌方法以及灭菌工艺验证等进行了简要介绍，并对输液剂灭菌需特殊关注的问题进行了讨论。
关键词 注射剂；输液剂；灭菌
注射剂的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况，选择适宜的灭菌方法，做到既杀死或除去微生物，达到灭菌目的，又保证药物的作用和稳定性。审评工作中注意到申报的部分注射剂品种其灭菌工艺存在问题，如灭菌方法选择不当、采用的灭菌温度偏低或灭菌时间偏短等，不能达到灭菌要求。本文对注射剂灭菌工艺涉及的有关问题做简要介绍，供注册申请人选择研究制剂灭菌工
栏目 化药药物评价
标题 注射剂灭菌工艺及输液剂灭菌需关注的问题
正文 审评四部 张玉琥 高青
宋承宪刘亦菲 摘要 灭菌是注射剂制备工艺的重要步骤。本文对注射剂灭菌工艺涉及的无菌保证水平、常用灭菌方法以及灭菌工艺验证等进行了简要介绍，并对输液剂灭菌需特殊关注的问题进行了讨论。
关键词 注射剂；输液剂；灭菌
注射剂的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况，选择适宜的灭菌方法，做到既杀死或除去微生物，达到灭菌目的，又保证药物的作用和稳定性。审评工作中注意到申报的部分注射剂品种其灭菌工艺存在问题，如灭菌方法选择不当、采用的灭菌温度偏低或灭菌时间偏短等，不能达到灭菌要求。本文对注射剂灭菌工艺涉及的有关问题做简要介绍，供注册申请人选择研究制剂灭菌工
艺时参考。
1 无菌保证水平和无菌检查
灭菌制剂的无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。为保证用药安全，注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个）。灭菌制剂的无菌保证水平可通过验证确定。
无菌检查是灭菌制剂质量控制的一个重要指标。但无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来，除非是较严重污染的情况。因此，灭菌制剂的无菌保证不能依靠终产品的无菌检查结果，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
2 注射剂常用灭菌工艺
注射剂常用灭菌方法包括湿热灭菌和过滤除菌法。
2.1 湿热灭菌法 系指将物品放在灭菌器内，利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法。蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋白质变性凝固，灭菌能力强，因此湿热灭菌
1 无菌保证水平和无菌检查
灭菌制剂的无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。为保证用药安全，注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个）。灭菌制剂的无菌保证水平可通过验证确定。
无菌检查是灭菌制剂质量控制的一个重要指标。但无菌检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来，除非是较严重污染的情况。因此，灭菌制剂的无菌保证不能依靠终产品的无菌检查结果，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
2 注射剂常用灭菌工艺
注射剂常用灭菌方法包括湿热灭菌和过滤除菌法。
2.1 湿热灭菌法 系指将物品放在灭菌器内，利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法。蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋白质变性凝固，灭菌能力强，因此湿热灭菌
是最有效及用途最广的灭菌方法。注射剂制备中常用的湿热灭菌法包括热压灭菌和流通蒸汽灭菌。
2.1.1 热压灭菌法 系在密闭的灭菌容器内，用压力大于常压的饱和水蒸气加热进行灭菌的方法。若压力和灭菌时间选择适当，该法就能杀死所有的细菌繁殖体和芽孢，灭菌效果可靠。
各种微生物对湿热的抵抗力不同。细菌孢子较细菌对湿热的耐受力更强。饱和蒸汽的温度愈高，则达到灭菌目的所需时间愈短。然而在一个大气压下煮水，其温度最高只可达100℃，除非用很长时间，否则很难将一切细菌孢子杀灭。如欲使湿热的温度提高到100℃以上，则需采用热压方法。热压灭菌的压力越高，所需时间越短。注射剂灭菌中通常采用的灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。注射剂灭菌也可采用其他温度和时间参数，但必须保证制剂灭菌后的SAL≤10－6。
2.1.2 流通蒸汽灭菌法 系在不密闭的容器内，用流通蒸汽加热进行灭菌的方法。灭菌时间一般为30～60分钟。由于流通蒸汽的温度最高只能达到100℃，故不能保证杀灭所有的细菌孢子。当药液中加有适当抑菌剂时，经100℃加热30分钟，可杀死耐热性细菌孢子。注射剂中小容量注射液在严格监控灭菌前产品微生物污染的前提下，可采用流通蒸汽灭菌，
2.1.1 热压灭菌法 系在密闭的灭菌容器内，用压力大于常压的饱和水蒸气加热进行灭菌的方法。若压力和灭菌时间选择适当，该法就能杀死所有的细菌繁殖体和芽孢，灭菌效果可靠。
各种微生物对湿热的抵抗力不同。细菌孢子较细菌对湿热的耐受力更强。饱和蒸汽的温度愈高，则达到灭菌目的所需时间愈短。然而在一个大气压下煮水，其温度最高只可达100℃，除非用很长时间，否则很难将一切细菌孢子杀灭。如欲使湿热的温度提高到100℃以上，则需采用热压方法。热压灭菌的压力越高，所需时间越短。注射剂灭菌中通常采用的灭菌条件为121℃×15分钟或115℃×30分钟。注射剂灭菌也可采用其他温度和时间参数，但必须保证制剂灭菌后的SAL≤10－6。
2.1.2 流通蒸汽灭菌法 系在不密闭的容器内，用流通蒸汽加热进行灭菌的方法。灭菌时间一般为30～60分钟。由于流通蒸汽的温度最高只能达到100℃，故不能保证杀灭所有的细菌孢子。当药液中加有适当抑菌剂时，经100℃加热30分钟，可杀死耐热性细菌孢子。注射剂中小容量注射液在严格监控灭菌前产品微生物污染的前提下，可采用流通蒸汽灭菌，
一般1～5ml的注射液可用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，10～20ml的注射液可以100℃灭菌45分钟。凡对热稳定的产品，建议采用热压灭菌。
2.2 过滤除菌法 本法系用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。本法主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌。生产上应配合无菌操作技术及无菌检查，相关的设备、包装容器及其他物品应采用适当的方法进行灭菌，以保证除菌工艺的质量。
过滤除菌法的除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料，为保证阻止细菌和细菌孢子通过滤器，滤膜的孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质。滤器或滤膜在使用前应进行洁净和灭菌处理，在除菌滤过前后均应作滤器的完好性试验。为保证过滤除菌效果，可使用两个灭菌过滤器串联滤过法。
3 灭菌工艺的验证
为保证灭菌效果，必须对灭菌方法的可靠性进行验证。对于热压灭菌，F0值（灭菌程序所赋予待灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间）为反映灭菌可靠性的参数。热压灭菌的F0一般不得低于8。
股市放假安排2022最新通知灭菌效果可采用生物指示剂进一步确认。生物指示剂系一类特殊的活微生物制品，可用
2.2 过滤除菌法 本法系用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。本法主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌。生产上应配合无菌操作技术及无菌检查，相关的设备、包装容器及其他物品应采用适当的方法进行灭菌，以保证除菌工艺的质量。
过滤除菌法的除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料，为保证阻止细菌和细菌孢子通过滤器，滤膜的孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质。滤器或滤膜在使用前应进行洁净和灭菌处理，在除菌滤过前后均应作滤器的完好性试验。为保证过滤除菌效果，可使用两个灭菌过滤器串联滤过法。
3 灭菌工艺的验证
为保证灭菌效果，必须对灭菌方法的可靠性进行验证。对于热压灭菌，F0值（灭菌程序所赋予待灭菌物品在121℃下的等效灭菌时间）为反映灭菌可靠性的参数。热压灭菌的F0一般不得低于8。
股市放假安排2022最新通知灭菌效果可采用生物指示剂进一步确认。生物指示剂系一类特殊的活微生物制品，可用
于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证、生产过程灭菌效果的监控等。用于灭菌验证的生物指示剂一般是细菌的孢子。对生物指示剂的要求之一是其对灭菌工艺的耐受性应大于需灭菌产品中所有可能污染菌的耐受性。对于湿热灭菌，最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子；对于过滤除菌，最常用的生物指示剂为缺陷假单孢菌。
4 输液剂灭菌需关注的问题
输液剂（大容量注射剂）由于体积较大，热不容易穿透，为保证灭菌效果，不适合采用流通蒸汽灭菌法；同样，由于容量大也不适合应用过滤除菌法。输液剂通常应采用热压灭菌法进行灭菌，同时热压灭菌的温度和时间应达到无菌保证的要求。
有的注册申请人在改剂型品种（小水针、粉针、输液剂）的研发中，将一些对热不稳定的药物改成输液剂申报。由于该类输液剂不能耐受常规热压灭菌，申请者采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌，或者降低热压灭菌的温度或缩短时间，并且误认为终产品有无菌检查，可保证产品的无菌要求。如前所述，由于流通蒸汽灭菌不能保证杀灭所有的细菌孢子，热压灭菌温度及时间不符合要求不能保证灭菌效果，而无菌检查为抽样检查，也不能确证制剂的无菌保证水平，因此，此类输液剂采用的灭菌工艺不能满足无菌保证的要求，若在临床应用存在严重的安全性风险。
4 输液剂灭菌需关注的问题
输液剂（大容量注射剂）由于体积较大，热不容易穿透，为保证灭菌效果，不适合采用流通蒸汽灭菌法；同样，由于容量大也不适合应用过滤除菌法。输液剂通常应采用热压灭菌法进行灭菌，同时热压灭菌的温度和时间应达到无菌保证的要求。
有的注册申请人在改剂型品种（小水针、粉针、输液剂）的研发中，将一些对热不稳定的药物改成输液剂申报。由于该类输液剂不能耐受常规热压灭菌，申请者采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌，或者降低热压灭菌的温度或缩短时间，并且误认为终产品有无菌检查，可保证产品的无菌要求。如前所述，由于流通蒸汽灭菌不能保证杀灭所有的细菌孢子，热压灭菌温度及时间不符合要求不能保证灭菌效果，而无菌检查为抽样检查，也不能确证制剂的无菌保证水平，因此，此类输液剂采用的灭菌工艺不能满足无菌保证的要求，若在临床应用存在严重的安全性风险。
对于热不稳定的药物，建议制成注射剂时首先考虑选择粉针剂，也可考虑小水针。需要注意如果制剂不能耐受热压灭菌，制成输液剂一般是不适宜的。
(完毕)
一般来说对热不稳定的药品，在配制及灌装的过程中，尽可能的缩短时间，去掉不必要的耽搁，比如，配料时的温度和时间应控制，调PH的时间也应尽快处理，灭菌温度尽可能低，时间尽可能短，经论证后要保证无菌，另外，原料药的灭菌处理后投料，减少生产过程中的污染。另外，还应考虑其对氧、金属离子、PH的稳定性，保证最佳的PH。
1 提高灭菌温度和延长灭菌时间肯定能解决问题的，如果没有解决应该是采用的灭菌工艺没有达到一定的条件。
2 灭菌条件也不是可以无限提高的，影响灭菌效果的因素之一就是灭菌前产品微生物的污染指数。所以，控制灭菌前产品微生物污染指数是非常重要的一环：进行有效的清洁防止污染、缩短生产周期（微生物繁殖周期）降低微生物污染、进行除菌过滤降低药液的染菌量等。
这是一般产品生产过程中常会发生的现象。
2 灭菌条件也不是可以无限提高的，影响灭菌效果的因素之一就是灭菌前产品微生物的污染指数。所以，控制灭菌前产品微生物污染指数是非常重要的一环：进行有效的清洁防止污染、缩短生产周期（微生物繁殖周期）降低微生物污染、进行除菌过滤降低药液的染菌量等。
这是一般产品生产过程中常会发生的现象。
3 应进行内包材的密封性试验，确保排除包装泄漏而影响产品质量。
现在的药液配制、灌封、灭菌等工序的时限都要求进行验证了，不验证灭没有说服力的！我们GMP初次检查的时候已经被提出了。
制药过程中高压蒸汽灭菌效果的验证
摘要 目的：验证制药过程中高压蒸汽的灭菌效果。方法：测定空载热分布、满载热分布实验中不同位置温度探头的F0值，确定空载及满载状态下灭菌柜的最冷点。在最冷点放置生物指示剂，通过微生物挑战性实验来验证灭菌柜的灭菌效果。结果：空载热分布实验显示，空载时灭菌柜最冷点为上层中间左侧区域；满载热分布实验显示，满载时灭菌柜最冷点位于2000mlSHOTT瓶内，与位置无关。微生物挑战性实验显示，高压蒸汽灭菌柜的灭菌效果符合要求。结论：通过空载热分布、满载热分布以及微生物挑战性实验可对高压蒸汽灭菌柜在制药过程中的灭菌效果进行验证。
阴阳师 现世召唤关 键 词：高压蒸汽灭菌；验证；制药
中图分类号：端午节喝什么酒R954 文献标识码：B 文章编号：100120025(2001)0620347203
在注射剂生产过程中，微生物一直是影响药品质量的关键因素之一。空气净化系统和灭菌系统是控制微生物的关键环节，其中灭菌系统又是重中之重。本文以高压蒸汽灭菌为例，对灭菌效果的验证进行探讨。
1 材料与方法
1.1 仪器与材料
高压蒸汽灭菌柜(SO092w，日本樱花精机株式会社)，标准温度探头(Pt100，日本PKC公司)，温度探头(Pt100，美国Datatrace公司)，油浴(RC6CP，美国Lauda公司)。生物指示剂(美国3M公司)。
卓依婷到底死了没 1.2 温度探头的筛选
分别在使用前后将温度探头与标准温度探头放入油浴中，设定油浴温度为12111e。待油浴温度恒定3min后，将温度探头从油浴中取出，用专用读取仪将储存在探头内部的温度读出，检测情况见表1。使用前后温度探头偏差漂移应<0.5e。由表1
老年病可见，1号探头的偏差漂移大于规定值，6号探头出现故障，因此1号和6号探头不能使用，2、3、4、5、7号探头可以使用。
1.3 空载热分布实验将2、3、4、5、7号温度探头随机均匀分布在高压蒸汽灭菌柜内，重复运行3次灭菌程序，测定F0值F0值是通过温度和时间由积分计算得到的数值F0>8示灭菌柜的性能达到要求。温度探头在灭菌柜的具体位置见图1。
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