肿瘤医⽣
来源：肿瘤资讯
中，BRCA突变⽐例⾼于5%。著名好莱坞⼥星安吉丽娜·朱莉就是因为基因检测发现⾃⼰带有BRCA1基因突变，并且家族中有乳腺癌患病史，毅然接受了预防性双侧乳腺切除。作为⼀种重要的⽣物标志物，BRCA检测可⽤于指导临床试验筛选⼊组、患者⽤药、预后评估及辅助等多个环节。因此，对于乳腺癌患者在确诊为乳腺癌之后，流程化、规范化的BRCA检测显得尤为重要，精准的BRCA检测可以为乳腺癌诊疗提供更加明确的⽅向。
廖宁教授
博⼠⽣导师主任医师
⼴东省⼈民医院肿瘤中⼼乳腺科主任、教授
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事新学期新气象励志句子
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
国家卫计委医政司《乳腺癌规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理⽤药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中⽂版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中⽂版）专家组成员
美国肿瘤外科年鉴《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委
中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委
七夕的句子中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
⼴东省⼥医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
明星靶点——是否具有BRCA突变已经成为临床试验重要的筛选标准
BRCA基因突变分为两种类型：⼀种为胚系突变（germline mutation, gBRCA mut），即精⼦或卵母细胞中BRCA基因发⽣突变，这类⽣殖细胞突变导致机体所有细胞均带有此种突变并且可遗传给后代。另⼀种为体细胞突变（somatic mutation, sBRCA mut），即肿瘤细胞中BRCA基因发⽣突变，为⾮遗传性突变。两种突变都会提⾼乳腺癌的发病⼏率，也都可以作为⽣物标志物在乳腺癌诊疗中作为参照。
在乳腺癌患者中，约5%具有BRCA1/2突变，其中BRCA1基因突变占3%，BRCA2基因突变占2%，⽽在具有家族遗传史、年轻和三阴性乳腺癌患者中，BRCA突变⽐例更⾼。BRCA1/2都属于抑癌基因，其编码的蛋⽩质可以对受损DNA进⾏同源重组修复（HRR），若BRCA1/2突变将影响DNA结构稳定性，提⾼细胞癌变机率。BRCA1突变导致的乳腺癌约70%为三阴性乳腺癌，⽽BRCA2突变导致的乳腺癌约70%为雌激素受体阳性乳腺癌。在临床试验中，患者是否具有BRCA突变已被作为新型⽅案的⼀种筛选标准，再结合其激素受体和HER2情况给予不同亚型乳腺癌的相应。
精准医疗——乳腺癌的常规诊疗决策需要对BRCA突变状态进⾏评估
随着精准医疗的概念不断深⼊⼈⼼，同⼀瘤种因为其不同发病机制会被分为不同亚型。BRCA1/2基因突变亚型乳腺癌临床病理特点与⾮BRCA1/2关联的散发性乳腺癌相⽐有很⼤不同。在BRCA1/2突变三
阴性乳腺癌（TNBC）中，患者往往分期较⾼，分化较差。激素受体阳性乳腺癌（HR ）中虽然BRCA1/2突变率较低，但由于此类乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的70%，患者基数较⼤，尤其在家族有遗传史的患者所占⽐例更⾼，所以同样不容忽视。对于有
乳腺癌、卵巢癌家族史的⾼危⼈，国内外权威指南均推荐进⾏BRCA检测，并根据检测结果采取预防措施，尽可能降低发病风险。
对于早期乳腺癌，⼿术仍然是⾮常重要的⼿段，保乳⼿术、乳房重建⼿术等综合能够为患者保留乳房，保持尊严，同时还能获得与乳房全切⼿术相关的临床获益。但是，并⾮所有患者均适合选择保乳⼿术。 BRCA突变患者术后同侧乳房复发风险较⾼，中国CBCS指南已经明确指出，gBRCA突变是保乳⼿术的相对禁忌证。所以，保乳⼿术前应当进⾏BRCA检测，明确BRCA突变状态，以便合理选择⼿术⽅式。
对于晚期乳腺癌，临床需要化疗、靶向、免疫、内分泌等多种⼿段有机结合。⽽精准诊疗时代如何进⾏精准选择，以给患者最⼤获益是临床的终极追求。⽬前，多项研究已经证实，对于gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌，PARPi的应⽤能够给患者带来⽣存获益。因此，只有及时进⾏BRCA检测，能够给患者更为精准的诊疗。
有据可依——多项临床试验证实PARPi的应⽤对gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌有效
1. OlympiAD研究显⽰奥拉帕利能够使得gBRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌患者获益OlympiAD研究已经证实，gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者选择PARPi奥拉帕利，相⽐于TPC，奥拉帕利显著改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个⽉ vs 4.2个⽉，HR = 0.58（95 % CI ：0.43, 0.80；P = 0.0009），即相⽐于标准化疗⽅案，奥拉帕利的中位PFS提⾼了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。且⽆论患者激素受体状态如何，在HR BC和TNBC亚组中均观察到奥拉帕利的获益，即奥拉帕利组对⽐TPC组降低疾病进展或死亡风险（图1）。在次要终点PFS2的评估上，相⽐于TPC，奥拉帕利的PFS2显著提⾼（mPFS2分别为13.2个⽉和9.3个⽉；HR = 0.57；95 % CI：0.40, 0.83；P=0.0033），表明在⾸次进展后仍然获益。尽管TPC组有6%的患者在后续中接受了PARP抑制剂作，奥拉帕利组患者PFS2获益仍得到了维持。另⼀次要终点ORR对⽐显⽰，奥拉帕利组明显更⾼，达到60%，相⽐之下，TPC组为29%。
图1. 接受奥拉帕利HR＋乳腺癌和TNBC患者疾病进展风险都有降低
电脑没声音2. 奥拉帕利联合PD-L1增加gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的获益
PARPi奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂PD-L1单抗durvalumab⽤于gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌的MEDIOLA研究也在2019年ESMO年会更新数据，这项研究探索了奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂durvalumab在晚期肿瘤的疗效及安全性（图2）。研究共计⼊组30例gBRCA突变、HER2阴性晚期
乳腺癌，允许患者既往接受过铂类化疗，既往未接受PARPi或抗PD-L1。⼊组患者接受奥拉帕利300mg bid4周，随后接受奥拉帕利300mg bid和durvalumab 1.5g IV q4w，直⾄病情进展。
图2. MEDIOLA研究设计
研究显⽰奥拉帕利联合durvalumab联合使⽤有较⾼的ORR（63.3%），之前接受≤⼀线化疗的患者ORR为70%，后效的患者显⽰出持久的获益，中位DOR为9.2个⽉，中位PFS为8.2个⽉，平均OS为21.5个⽉（表1）。
表1. MEDIOLA研究主要研究结果
3. PARPi联合化疗对gBRCA突变乳腺癌患者同样有效
同样是在2019年ESMO年会，Véronique Diéras教授报告了⼀项PARPi联合卡铂紫杉醇gBRCA突变、HER2阴性晚期的Ⅲ期研究结果。这项研究纳⼊携带BRCA1/2突变，接受＜2次前线化疗的晚期乳腺癌患者。纳⼊患者按2:1随机分为PARPi 卡铂紫杉醇或安慰剂卡铂紫杉醇组（图3）。主要研究终点是PFS。次要研究终点包括OS、CBR、ORR等。
支付限额怎么解除图3. BROCADE3 研究设计
研究者评估的PFS分析显⽰实验组PFS为14.5个⽉，⽽对照组为12.6个⽉（HR 0.705；95%CI
杜淳前女友都是谁0.566, 0.877；P = 0.002；图4），研究组的疾病进展风险降低了29%。⽬前的OS结果分析显⽰，两组中位OS分别为33.5个⽉和28.2个⽉（HR 0.945；95%CI 0.729, 1.225；P = 0.666）。图4. BROCADE3 研究主要研究终点PFS分析
综合多项临床研究结果，可以看到gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者可以选择PARPi单药、PARPi联合免疫、PARPi联合化疗等多种⽅案进⾏，且均能获得⽣存获益。另外，亦有临床研究证实PARPi⽤于gBRCA突变乳腺癌新辅助，能够提⾼pCR率，降低患者复发、死亡风险。因此，在患者确诊乳腺癌后⽴即进⾏BRCA检测，帮助临床精准。
官⽅推荐——多项乳腺癌诊疗指南推荐确诊乳腺癌患者进⾏BRCA检测情人节送男朋友
⽬前NCCN, ESMO, ABC4，CBCS等指南已对乳腺癌患者进⾏BRCA检测进⾏了明确推荐，对确诊乳腺癌时较年轻、有家族乳腺癌遗传史和三阴性乳腺癌患者需要进⾏BRCA检测（图5）。已知乳腺癌遗传易感性强(如BRCA1/2突变)，保乳后同侧乳房复发风险增加的患者也需要进⾏BRCA检测。NCCN指南推荐对HER-2阴性且考虑化疗的复发或晚期乳腺癌患者接受BRCA检测（图6）。ABC4指南推荐晚期乳腺癌患者尽早接受gBRCA1/2检测（图7），指南规定：晚期乳腺癌的基因检测对有指导意义，因此越早检测也好；基因检测的内容取决于个⼈和家族史，但⽬前仅gBRCA检测有对有指导意义；sBRCA检测需要进⼀步研究证实，不应应⽤于临床决策。其次，NCCN乳腺癌指南还规定
了对于具有已知或疑似遗传倾向的乳腺癌患者进⾏保乳的相对禁忌症（图8）。gBRCA突变已经被列为保乳⼿术的相对禁忌症，突变患者术后同侧乳房复发风险较⾼，术前检测BRCA基因可以明确禁忌症的情况（中国抗癌协会CBCS指南）。由此可见，对乳腺癌患者进⾏BRCA检测已是⼤势所趋。
图5. 需进⾏BRCA检测的乳腺癌患者标准
图6. NCCN指南：推荐对HER-2阴性且考虑化疗的复发或晚期乳腺癌患者接受BRCA检测
图7. ABC4指南：推荐晚期乳腺癌患者尽早接受gBRCA1/2检测
势在必⾏——BRCA检测规范化亟待⼴泛推⼴
⽬前，虽然BRCA检测的重要性已经逐渐为公众所接纳，越来越多的乳腺癌患者在确诊之后会进⾏BRCA检测，但在检测的流程化和规范化上仍需精进。BRCA检测不仅可以让患者知道罹患相关肿瘤的风险，指导⼿术与⽤药，还可以帮助临床试验筛选患者⼊组、评估预后等多个环节。总体⽽⾔，在乳腺癌的诊断和中，BRCA检测的重要性不⾔⽽喻，其推动值得更多重视。⼀旦患者确诊为乳腺癌，⽆论早期或者晚期，都应该先进⾏BRCA检测，进⽽可将检测结果⽤于指导后续临床⽅案，⽤药的选择等。路漫漫其修远兮，BRCA检测⼀定会在不远的将来更加普及更加规范，进⽽为乳腺癌的诊疗提供更加精准的⽅向。
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