苟利国家生死以 岂因祸福避趋之动物医学进展,021,2(2)112117ProgressinVeterinary Medicine
异恶唑啉类新型广谱杀虫药——氟雷拉纳
黄茗鑫，谢跃，杨光友*
（四川农业大学动物医学院，四川成都611130）
摘 要：氟雷拉纳（fluralaner ）是一种新型广谱兽药，属于异恶唑啉类杀虫剂，是神经元中配体门控氯离
子通道的有效抑制剂，对哺乳动物神经元和节肢动物神经元具有显著的选择性。与其他同类杀虫剂相比，该 药在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有显著的差异，具有对哺乳动物安全、杀虫活性较高
等特性。近年来，该药已被应用于犬、猫体外寄生虫病临床。论文主要对该药在国外的研究进展情况进 行了综述，以期对该药的进一步应用及开发提供参考。
关键词：氟雷拉纳；体外寄生虫；杀虫剂
中图分类号:S859. 795；S852. 7
文献标识码:A
文章编号：1007-5038(2021)02-0112-06
氟雷拉纳（fluralaner ）是2004年由日本日产化 学工业公司和美国杜邦公司的科学家开发的异恶唑 啉类杀虫剂之一，分子式C 22 H 17 ClF 6N 3O 3，分子质
量为556. 285 u，化学名称为4-［5-（ 3,5-二氯苯基） 4,5-二氢5-三氟甲基3-异恶唑基］2-甲基-氮-［2-氧 代-2-［（ 2,2,2-三氟乙基）氨基］乙基•苯甲酰胺（图
1A ），分离可得S 与R 两种构型（图1B 和图1C ）,S 构型为主要活性组分，并于2005年获得国际专利。
该药为■—氨基丁酸（Gamma amino butyric acid , GABA ）门控氯离子通道的阻滞剂，同类杀虫剂一一
环戊二烯类杀虫剂如林丹（lindane ）和狄氏剂（de-
drin ）在世界范围内被禁用，而在我国，前者仍在特
定范围内使用，后者并未投入生产和使用［1］。氟雷 拉纳研发早期主要用于有效防治农业害虫，近年来
该药已受国内外兽药研究者的青睐，多用于犬、猫体
外寄生虫防治，并于2014年被默克公司（Merk ）开
发生产为兽药（BravectoT M ）进入临床使用。本文就 近年来氟雷拉纳在国外应用于犬、猫及其他动物体 外寄生虫防治的临床应用情况进行了综述，旨在为
该药未来的深入研究和国内开发应用研究提供参
考。
A.分子结构；
B. S 构型；
C. R 构型
A Molecularstructure ；
B Sconfiguration ；
C Rconfiguration
图1氟雷拉纳分子结构及构型
Fig 1 Molecularstructureandconfigurationsoffluralaner
收稿日期:2020-03-31
基金项目：林业科学技术研究项目（2018-03）
作者简介：黄茗鑫（1996 — ），女，四川成都人，硕士，主要从事动物寄生虫病学研究。*
通讯作者
黄茗鑫等：异恶唑咻类新型广谱杀虫药—
—氟雷拉纳113
1作用机理
氟雷拉纳是一种新型杀虫剂。研究者用放射性配基结合试验分析比较了氟虫腈（fipronil）、氟雷拉纳和［3H］4，-乙烘基4-正丙基二氯邻苯甲酸酯（［3H］EBOB）与家蝇（M.domestica）的膜蛋白结合情况，结果表明该化合物抑制Y-氨基丁酸（GABA）受体通道阻滞剂［3H］EBOB与家蝇膜蛋白特异性结合，IC5°为455pM，为新型特异性昆虫配体门控氯离子通道的阻断剂［］。Asahi M等［3］发现氟雷拉纳对2种供试昆虫（二斑叶螨T.Uricae和灰飞虱L.striae l s s）杀虫活性以及对GABA诱导氯离子流拮抗性均高于氟虫腈，且氟雷拉纳对GABA和谷氨酸门控通道氯离子流均有作用。Gassel M等4报道该杀虫剂对微小扇头蜱（R.microplus）的杀灭效果比苦参素（kushenin）和狄氏剂（dieldrin）强几个数量级，并证实GABA门控氯通道是其主要靶点。Jia Z Q等旧则测定对比斜纹夜蛾（S.11tra）用药后试验组及空白组差异表达基因（DEGs），发现P450参与其解毒作用。
2药代动力学
Walther F M等归报道氟雷拉纳口服给药方式的药代动力学，发现禁食犬只与喂食犬只药物吸收达峰时间（t ax）—致；组血浆均可于12周后检测到氟雷拉纳；犬只口服氟雷拉纳和全量食物后91d 药时曲线下面积（AUC）为禁食犬2.5倍，血浆药物峰浓度（Cm.）高出2.1倍，统计学差异显著（P< 0.05），可见该杀虫剂宜与食物同服。此外，Kilp S 等⑺发现口服给药后，平均血浆浓度（Cm”*）在1d内达到峰值，在单次口服和静脉注射后112d内，氟雷拉纳在血浆中均可测出。同时，该药半衰期为12d〜15d，平均滞留时间为15d〜20d，表观分布容积3.1kg/L，清除率为每日0.14L/kg；体外杀虫试验研究表明口服氟雷拉纳杀虫活性大约是直接接触的1000倍8。
多拉菌素与伊维菌素联合用药后可提高神经毒性风险已早有报道9，但研究发现氟雷拉纳与伊维菌素联合用药未见增加伊维菌素神经毒性的风险。研究也发现与犬相比，猫口服该药吸收和消除都更快［10］。
因此，氟雷拉纳宜与食物同时口服，口服后有易吸收、半衰期及滞留时间长以及表观分布容积、低间隙等特性，一次用药后能具有较持久的杀虫活性，同时它与伊维菌素合用未见增加后者的神经毒性作用。3临床试验
3.1犬、猫蜱类
氟雷拉纳单次局部点滴用药犬人工感染血红扇头蜱药效持续可达12周［11］。有研究发现氟雷拉
纳点滴法用药后84d内对澳大利亚硬蜱有效率达100%，显示该药是预防猫蜱虫感染和控制全细胞麻痹（I.h o/oc y c/w i-induced paralysis）的有效方法［12］。Taenzler J等［13］又报道氟雷拉纳（Spot-on Solution）局部用药对预防网纹革蜱传播的巴贝斯虫病在12周内均有效。Toyota M等［14］的研究表明，口服该药（25mg/kg〜50mg/kg）对犬实验感染长角血蜱（Haemaphyslis longicornis ticks）的有效期可长达114d。Pelletier J等［15］证实该药对杀灭白足鼠身上蜱虫有效。
3.2犬、猫蚤类
针对患跳蚤过敏性皮炎的犬，Odile C等［16］在第0天和第84天按25mg/kg〜56mg/kg体重口服氟雷拉纳，证明该药对患病犬有较长时间防控效果。RanjanS等［17也报道单次应用氟雷拉纳有效预防犬、猫跳蚤药效维持12周。Gopinath D 等［18］发现单次口服或局部用氟雷拉纳可提前12周预防以犬感染的猫也报道外用氟雷拉纳可在后84d内100%消灭猫栉首蚤。Bosco A等［19］发现外用氟雷拉纳可在后84d内对猫栉首蚤杀灭率达100%。
3.3犬、猫螨病
自2015年以来，氟雷拉纳已被应用于蠕形螨、疥螨和耳痒螨病的。
3.3.1疥（Sarcoptes scabiei）Taenzler J等
探讨了犬口服或局部用药对自然感染疥螨病的防治作用，显示单次口服或局部外用氟雷拉纳后，疥螨减少率达100%，红斑性丘疹、结痂、瘙痒、毛发生长等症状均有改善。
3.3.2犬蠕形螨（Demodex canis）Morita T 等则将该药应用于犬蠕形螨丘疹性病例的，发现单次口服氟雷拉纳（50mg/kg）可使蠕形螨病症状完全缓解，但犬只出现过敏性红斑。Duang-kaewL等［2］评估口服氟雷拉纳（25mg/kg〜50 mg/kg）犬全身性蠕形螨病的疗效，发现该药预防跳蚤及蜱虫的剂量可用于犬全身性蠕形螨病，试验中未见不良反应。DjuricM等以推荐剂量（25mg/kg〜56mg/kg）犬全身性蠕形螨，发现该药对减少蠕形螨虫体数量、全身蠕形螨病临床症状有良好效果。
114动物医学进展2021年第42卷第2期(总第332期)
3.3.3耳痒螨Otodedes cynolis)Taenzler J 等加报道猫采用氟雷拉纳溶液40mg/kg局部用药，犬采用口服该药咀嚼片或局部用药25mg/kg，结果局部给药对猫疗效为100%，犬局部或口服为99.8%。Bosco A等［19］也报道外用氟雷拉纳在84 d内对猫耳螨的杀灭率达100%。
黄宗泽胡杏儿分手3.4犬、猫虱类
Kohler-Aanesen H等［5］报道单次口服氟雷拉纳后28d内消除犬棘颚虱(Linognathus setosus)的感染,4d后皮肤完全恢复。
3.5鸡皮刺螨
Brauneis M D等［6］报道蛋鸡口服该药物粉剂对鸡皮刺螨CDermanyssus gallinae)的杀灭作用，结果表明该药7d口服2次，抗螨效果至少持续2周；同时,Thomas E等如也报道用该药蛋鸡的鸡皮刺螨后第3天疗效为95.3%〜99.8%，第9天为97.8%〜100%，第56〜238天均在90%以上, 90%以上产蛋鸡的产蛋率提高0.9%〜12.6%，无不良反应。
此外,Rohdich H等［8］通过研究证实，氟雷拉纳对跳蚤和蜱的杀灭作用持效期达12周，同时氟雷拉纳与莫西菌素(moxidectin)合用还能对猫体内的线虫有广谱的驱除效果。
4剂型和用药方法
4.1剂型
Janina T等［9］探讨了泡水和洗毛剂清洗毛发对此类杀虫剂药效的影响，即在推荐12周后的再次给药间隔时间内，犬单次局部应用氟雷拉纳点滴液后浸水、洗毛均不影响其针对蜱虫和跳蚤的良好疗效。Dongus H等［0］也针对犬局部应用该杀虫剂溶液后水浸患处周围对其对血红扇头蜱疗效的影响进行了观察，结果表明局部应用氟雷拉纳前后犬浸水不会降低后的杀虫效果。
Hinkle N C等［1］用该药水溶剂(0.25、0.5、1.0mg/kg)饲喂产蛋鸡控制北方刺脂螨COrmtho-nyssus
sylviarum)，所有剂量均在第19天有效率大于90%，可见氟雷拉纳水溶剂产蛋鸡的北方刺脂螨效果也很好。
4.2药效对比
Six R H等［2］比较了沙雷拉纳(sarolaner)与氟雷拉纳对犬人工感染猫栉首蚤的杀灭作用，未见不良反应，且发现沙雷拉纳对蚤的杀灭速度明显快于氟雷拉纳。
Dryden M W等评估和比较了氟雷拉纳和阿佛拉纳(afoxolaner)12周内控制犬自然感染跳蚤数、减少瘙痒和皮肤病变，单次给药氟雷拉纳能完全
消除犬跳蚤感染和减少皮肤症状；其作用等同阿佛
拉纳每月3次间隔服用。Burgio F等行了氟雷
拉纳、阿佛拉纳、沙雷拉纳、吡虫啉+氯菊酯(imida-cloprid+permethrin)等药物对血红扇头蜱成蜱疗
效对比研究，吡虫啉+氯菊酯在2h内起效，为最早(36.9%、，其次为4h起效氟雷拉纳(60.2%)和沙雷拉纳(4&2%)起效，阿佛拉纳8h起效，为最晚(90.8%)
Kohler-Aanesen H等［5］对氟雷拉纳咀嚼片与氯菊酯犬自然感染棘颚虱的疗效进行比较，两
组皮肤体征均有改善，前者单次口服28d后完全杀灭虱类，后者减少99.1%。此外，Mullens B A 等［5］评估了6种杀螨剂［氟雷拉纳、多杀菌素(spi-nosad)、辛硫磷(phoxim)、残杀威(propoxur)、氯菊
酯(permethrin)和(deltamethrin)对北方鸡螨(Ornithonyssus sylviarum)体外杀灭活性，结果发现北方鸡螨对氟雷拉纳高度敏感。在针对犬全
身性蠕形螨中，Fourie J J等［6］发现氟雷拉纳给药后，第28天疗效为99.7%，第56天大于99.9%，第84天为100%，而吡虫啉和莫西菌素联合犬后疗效各时间点均显著低于氟雷拉纳
组(P<0.01)
4.3联合用药
Geurden T等⑶〕则将沙雷拉纳和氟雷拉纳联合用药猫人工感染蓖子硬蜱(Ixodes ricinus),
发现后91d氟雷拉纳疗效降低，可在试验猫中观察到毛发油腻、有尖刺以及白沉积物；两者无协同作用。
Taenaler J等閥发现猫单次同时口服氟雷拉纳与莫西菌素28d后平均螨数减少100%(P< 0.01)，未见不
良反应；Fisara P［9］针对猫栉首蚤使用氟雷拉纳与莫西菌素联用，结果表明除第58天有效性为99.7%，两药同用后的每个评估点的疗效均为100%。
5用药安全
氟雷拉纳与昆虫GABA门控氯离子通道的亲和力远大于其与哺乳动物GABA门控氯离子通道的亲和力，该药物对哺乳动物安全。
5.1犬、猫
Walther F M等测定了氟雷拉纳和吡喹酮(emodepsid-praziquantel)同用猫的安全性，发现仅有少见的不良反应(给药部位红斑、呕吐)，未有
黄茗鑫等：异恶唑咻类新型广谱杀虫药—
—氟雷拉纳115
证据表明同用增加风险。Rohdich N等以氟雷拉纳(280mg/mL)、莫西菌素(14mg/mL)同用后评估其安全性，发现两者联用对蜱和跳蚤的有效期为12周，在防蚤方面始终优于氟虫腈。Walther F M等[2]单次以最大临床剂量93mg氟雷拉纳和4.65mg莫西菌素应用于猫，共5次(总计氟雷拉纳465mg和莫西菌
素23.25mg)，试验猫对此剂量显示出极好的耐受性；Gaens D等[旳报道Kooiker-hondje犬口服氟雷拉纳后产生短暂神经功能障碍，但该犬预后良好。
5.2鸡
Thomas E等•用氟雷拉纳溶液(10mg/mL)以0.5mg/kg剂量在饮用水中以7d间隔2次给药鸡皮刺螨，期间无不良反应；Prohaczik A〔⑷对饮水口服10mg/mL氟雷拉纳口服液的蛋鸡进行测定和组织病理学检查以确定其用药安全性，发现以推荐剂量经饮水口服该药，耐受性良好，安全性高，该药对蛋质量和生产未见负面影响。同时, Hugghe B等[知也发现该药的口服液对蛋鸡产蛋数、体重和种蛋孵化并无影响，安全性良好。
6应用前景
氟雷拉纳作为兽药在欧美地区已完成了商品化，并主要应用于犬、猫体外寄生虫及皮刺螨防治，其见效快、半衰期及持续期长、口服易吸收，安全性高，能广泛杀灭体外寄生虫，与伊维菌素等其他杀虫药同用未见增加其风险。目前国内仅见其合成工艺、生物效应和毒理学的文献综述，国内加强对该类化合物的关注非常必要。
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