•论著•
临床特征的比较
李进让王嘉森吴慕坤赵晶郭红光
解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医
学部国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，北京100048
通信作者：李进让，Email:***************
【摘要】目的比较不同类型咽喉反流性疾病患者的临床特征，以进一步明确非酸反流在咽喉
反流性疾病中的作用：方法回顾性分析2015年1月至2020年1月就诊于解放军总医院第六医学中
心可疑存在咽喉反流的349例住院或门诊患者的病例资料，其中男性303例，女性46例；年龄25~
81岁，平均年龄56.03岁。所有患者均行24h食管多通道腔内阻抗-pH(multichannel intraluminal
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impedance-pH,MII-pH)监测，监测前行喉镜检查，并记录患者的反流症状指数(reflux symptom index,
RS1)评分和反流体征评分(reflux findings score,RFS)，统计咽喉部酸反流和非酸反流事件次数，每一
患者按酸反流事件与所有反流事件之比大于50%定义为酸反流为主类型，如果非酸反流事件占比大
于50%则定义为非酸反流为主类型。比较不同反流类型患者的临床特征。应用SPSS19.0软件进行
统计学分析，对多个独立样本进行组间比较，定量资料采用多因素方差分析、计数资料采用组间X2检
验，P<0.05为差异有统计学意义「结果349例患者行24h MII-pH检查，结果显示无反流事件组
90例，酸反流为主类型组51例，非酸反流为主类型组198例，酸反流和非酸反流事件相等者10例。统
计发现无反流事件组的RSI［(10.72±4.40)分］、RFS［(7.70±2.73)分］和反流事件平均次数(0次)均低
于酸反流为主类型组［RSI为(13.16±6.62)分，RFS为(10.08+3.03)分，反流事件平均次数为(5.33±
3.15)次,P值均V0.05］和非酸反流为主类型组［RSI为(13.25±5.54)分，RFS为(8.81+2.54)分，反流事件
平均次数为(7.93±5.26)次，P值均V0.05］。非酸反流为主类型组和酸反流为主类型组间的RSI差异
无统计学意义(P>0.05)，但非酸反流为主类型组的RFS低于酸反流为主类型组(P<0.05)c非酸反流
为主类型组的反流事件平均次数高于酸反流为主类型组(P<0.05)结论咽喉反流中存在酸反流和
非酸反流。非酸反流为主类型较酸反流为主类型的RFS低，RS1得分无差异，反流事件平均次数高。
非酸反流事件在咽喉反流性疾病中起一定作用，但是酸反流事件的影响更大。
【关键词】疾病特征；反流；食管PH监测；评分
Comparison of clinical characteristics of patients with different types of laryngopharyngeal
reflux disease
Li J inrang,Wang Jiasen,Wu Mukun,Zhao Jing,Guo Hongguang
Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery,the Sixth Medical center of Chinese
People's Liberation Army General Hospital,College of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Chinese
People's Liberation Army General Hospital,National Clinical Research Center for Otolaryngologic
Diseases,Beijing100048,China
Corresponding author:Li J i nrang,Email:***************
[Abstract]Objective To compare the clinical characteristics of patients w让h different
type of laryngopharyngeal reflux disease in order to study the effect of non-acid reflux on
DOI：10.3760/cma.jl15330-20200511-00397
收稿日期2020-05-01本文编辑杨力实房玉新
引用本文：李进让，王嘉森，吴慕坤，等.不同类型咽喉反流性疾病患者临床特征的比较［J］.中华耳鼻咽喉
头颈外科杂志，2021.56(1):55-61.DOI:10.3760/cma.jl15330-20200511-00397.
laryngopharyngeal reflux disease.Methods From January2015to January2020,349inpatients or outpatients suspected of having laryngopharyngeal reflux underwent24-hour multichannel intraluminal impedanee pH monitoring(MII-pH).There were303male and46female patients,with an average age of56.03years old ranged from25to81years old.The reflux symptom index(RSI) and reflux findings score(RFS)were recorded before MII-pH monitoring.The number of acid reflux events and non-acid reflux events in hypopharynx were counted.It was defined mainly acid reflux type when the ratio of acid reflux to all reflux events was greater than50%,mainly non-acid reflux type when the ratio of non-acid reflux to all reflux events was greater than50%.The clinical characteristics of patients with different type of reflux were compared.SPSS19.0software was used for statistical analysis,and multiple independent samples were compared between groups.The quantitative data w
ere analyzed by multivariate analysis of variance,and the counting data were analyzed by chi-square test,the difference was statistically significant when P<0.05.Results The 24-hour MII-pH showed that there were90patients with no reflux events,51patients with mainly acid reflux type,198patients with mainly non-acid reflux type and10patients with equal acid reflux events and non-acid reflux events.Statistics showed that the RSI(10.72±4.40),RFS(7.70±2.73)and the average number of reflux events(0)in the group without reflux events were significantly lower than those in patients with mainly acid reflux type(RSI13.16±6.62,RFS10.08±3.03,average number of reflux events5.33±3.15,P<0.05)and mainly non-acid reflux type(RSI13.25±5.54,RFS8.81±2.54, average number of reflux events7.93±5.26,P<0.05).There was no significant difference in RSI between the mainly non-acid reflux type group and the mainly acid reflux type group,but the RFS of the mainly non-acid reflux type group was significantly lower than that of the mainly acid reflux type group.The average number of reflux events in the mainly non-acid reflux group was significantly higher than that in the mainly acid reflux type group(P<0.05).Conclusion The results show that non-acid reflux plays a certain role in laryngopharyngeal reflux disease,but the effect of acid reflux is greater.
陈翔最帅的照片[Key words]Clinical characteristics;Reflux;Esophageal pH monitoring;Scoring
咽喉反流性疾病越来越引起耳鼻咽喉头颈外科医师的重视.以往大家主要关注酸反流的作用。近年来，
学者们对非酸反流以及非酸条件下胃蛋白酶对咽喉部黏膜的影响进行了大量研究，认为非酸反流与酸反流都可以引起咽喉部的损伤"，建议耳鼻咽喉头颈外科医师在咽喉反流疾病时应注意非酸反流的作用。但是国内非酸反流对咽喉影响的研究很少，本文的目的是比较不同类型咽喉反流患者的临床特性，进一步明确非酸反流在咽喉反流性疾病中的作用。
资料与方法教师年度个人工作总结
一、一般资料
回顾性分析2015年1月至2020年1月期间就诊于解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科可疑存在咽喉反流的349例住院或门诊患者的病例资料，其中男性303例，女性46例；年龄25~ 81岁，平均年龄56.03岁。其中声门型喉癌153例，声带白斑90例，任克间隙水肿52例、慢性咽喉炎24例、喉接触性肉芽肿10例、声带息肉8例、慢性咳嗽6例、阵发性喉痉挛4例、声门下狭窄2例：存在合并症的患者109例，合并症按频次依次为高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、肝炎、哮喘、强直性脊柱炎、甲状腺功能亢进。有长期用药史的患者85例。所有患者在接受24h食管多通道腔内阻抗-pH(multichannel intraluminal impedance-pH, MII-pH)检查前2周内均无质子泵抑制剂类药物服用史。
二、观察指标
所有患者均行24h MII-pH监测，统计咽喉部酸反流事件和非酸反流事件次数。酸反流事件与所有反流事件之比大于50%定义为酸反流为主类型，非酸反流事件占比大于50%则定义为非酸反流为主类型。记录每位患者的反流症状指数量表(reflux symptom index,RSI)评分和反流体征评分(reflux findings score,RFS).2个量表的中文版信度和效度已经过临床验证，稳定性良好抄。
三、24h MII-pH监测方法
采用MII-pH便携监测系统(美国，Sandhill公司)，导管均有6个阻抗通道和2个pH通道，6个阻抗通道中2个位于食管中下段，另外4个分别位于食管上括约肌上方和下方约0、3、5cm处，2个pH 监测点分别位于食管下段和食管上括约肌上方。
咽喉部pH监测探头的定位方法为在电子喉镜直视下将pH电极上方的标志线置于环状软骨后区食管入口上方，刚刚被黏膜包裹即可，此时pH监测探头即位于食管上括约肌上方W监测期间要求患者记录饮食时间、饮食种类、卧床睡觉的时间，所有患者在监测期间除禁食酸性食物外.鼓励正常饮食及活动。监测记录数据处理采用Bioview5.6.3.0反流分析软件（美国,Sandhill公司），输出反流波形图和反流数据报告，再行人工分析校正
四、咽喉反流事件的判定方法和分类
一次咽喉部反流事件的判定需满足以下条件"-12:（1）从食管远端到近端依次发生的阻抗值变化，且引起最上端阻抗通道的阻抗值变化，提示反流突破食管上括约肌到达下咽部；（2）排除吞咽引起的阻抗变化。
依据咽喉部的pH值变化将咽喉反流事件分为2类［l0］：（l）pH<4为酸反流事件；（2）pH》4为非酸反流事件。统计咽喉部酸反流事件和非酸反流事件次数。24hMII-pH的阳性诊断标准为存在1次及以上的咽喉部反流事件（酸反流或非酸反流严叫
五、统计学方法李兰迪经纪人
应用SPSS19.0软件进行统计学分析。统计咽喉反流事件总次数及各类反流的总次数及百分比。对多个独立样本组间比较，定量资料进行正态分布检验，符合正态分布的数据用丘±s描述，采用多因素方差分析.计数资料采用组间”检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、患者24h MII-pH监测结果
349例患者中经24h MII-pH监测共检出咽喉部酸反流事件485次，中位数（25分位数，75分位数）为0（0,3）；弱酸反流事件1393次，中位数（25分位数,75分位数）为3（0,6）.碱反流事件20次，中位数
（25分位数.75分位数）为0（0,0）。酸反流事件次数占比为25.6%（485/1898）；非酸反流事件（包括弱酸反流和碱反流事件）占比为74.4%（1413/1898）o
无反流事件组患者90例、非酸反流为主类型组患者198例、酸反流为主类型组患者51例。此外，酸反流次数与非酸反流次数之比为1:1的病例10例（由于我们统计反流为主类型，加上这组患者例数少，所以这些患者未列入分组统计）。无反流事件组、非酸反流类型组和酸反流类型组间的一般资料差异均无统计学意义（表1）。
表1患者一般资料在不同组别的对比
项目
无反流事件
组
非酸反流为
主类型组
酸鑑主P值年龄（岁，元土$）57.36±10.5954.92±10.2256.73±11.300.154a 身高（m，元±5） 1.71±0.06 1.70±0.06 1.69±0.060.52P 体重(kg,x±s)70.74±12.1472.02±11.4672.93±12.970.5363体质量指数(kg/m2,
%±s)
,24.19±3.3324.81±3.4625.29±3.700.166a 性别（例）
男78169460.665b 女12295
用药史（例）
有2451130.9831，无6614738
吸烟史（例）
有58131350.88011无326716
饮酒史（例）
有2040110.920b 无7015840
白珊老公合并症（例）
有3359130.331b 无5713938
注:■■单因素方差分析;1■多个独立样本疋检验
二、3组间RSI、RFS和反流次数的比较
统计学分析发现，无反流事件组的RSI、RFS和反流事件平均次数均低于有反流的患者（P<0.05）o 非酸反流为主类型组和酸反流为主类型组之间的RSI无明显差异（P>0.05），但非酸反流为主类型组的RFS低于酸反流为主类型组（P<0.05）o非酸反流类型组的平均反流事件次数高于酸反流为主类型组（P<0.05），见表2。
讨论
一、非酸反流的定义及非酸反流对咽喉症状和体征的影响
24h MII-pH监测可有效区分反流和吞咽。根据下咽部反流物的pH值，可分为酸反流、弱酸反流和碱反流。下咽部pH<4的反流事件称为酸反流，下咽部4WpH<7的反流事件称为弱酸反流，下咽部pH>7的反流事件称为碱性反流。弱酸和碱性反流
表2患者相关指标在无事件反流组、非酸反流类型组和酸反流类型组中的比较G士s）组别例数反流症状指数评分（分）反流体征评分（分）反流次数（次）无反流事件组9010.72±4.407.70±2.730
非酸反流为主类型组15813.25±5.548.81±2.547.93±5.26酸反流为主类型组9113.16±6.6210.08±3.03 5.33±3.15 P值<0.00l a<0.00l a<0.00l a 注:*单因素方差分析
通常被称为非酸反流，非酸反流中的弱酸反流及弱碱反流并无特异性临床表现。Hoppo等2报道虽然正常人的咽喉反流（laryngopharyngeal reflux, LPR）事件大多是酸性的，但LPR患者中近40%的LPR事件是非酸性反流事件。多数人认为咽喉部酸反流会引起症状,Mainie等;2研究发现，尽管每天使用2次质子泵抑制剂，但部分患者仍有持续症状，在约35%的病例中，症状与非酸反流有关。本组患者的研究也发现酸反流和非酸反流事件分别为485和1413次，非酸反流占所有反流事件的74.4%，我们的结果与Oelschlager等1报道正常志愿者75%的咽喉部反流事件是非酸性的结果一致，因此，非酸反流是咽喉反流事件的主要组成部分。我们的研究还发现，与无反流事件的患者相比，有反流的2组患者的RFS和RSI得分值明显增高，但有反流2组的RSI得分差异无统计学意义，而RFS 在酸反流为主类型组明显高于非酸反流为主类型组，说明各种类型的咽喉反流事件都可以引起几乎同等的咽喉部症状，因此咽喉部非酸反流不容忽视。但我们发现在近乎相同的RFS或RSI时，非酸反流为主类型组的咽喉部反流事件次数平均值明显高于酸反流为主类型组，说明相同次数的酸反流事件比非酸反流事件对咽喉部的影响更大。
二、非酸反流的发生机制
通常认为，咽喉反流可能是由于食管下括约肌的一过性松弛，导致胃内容物反流至食管，甚至咽喉部，但是食管下括约肌的一过性松弛在咽喉反流发生中的作用并没有明确。有文献报道食管上括约肌功能受损后咽喉反流发生事件增多「“，导致非酸反流的原因有以下几种可能,2',5|：（1）十二指肠内容物的反流，主要为胰腺分泌物和胆汁，其中最重要的是胆汁，十二指肠液pH相对胃内容物较高，可反流至食管甚至咽喉部引起非酸反流；（2）由于食管黏膜内的碳酸酹酶可以使细胞代谢的C0：转化为碳酸氢盐而起到中和胃酸的作用，因此，一部分胃酸反流在食管下端P H<4，但到达下咽部时pH>4而转化为非酸反流；（3）唾液的pH通常为弱碱性，反流到咽喉部的酸性液体被唾液中和成弱酸性；（4）长期口服质子泵抑制剂的非酸性胃液反流；（5）反流前进食的食物和气体使得胃液呈弱酸性。
三、非酸反流对咽喉部的损伤机制
咽喉酸反流导致咽喉损伤的机制主要是反流理论和反射理论。反流理论就是反流到咽喉部的胃酸和胃蛋白酶对咽喉黏膜的直接损伤W而反射理论就是反流至食管下段的胃内容物刺激黏膜下神经，食管下段的神经与咽喉部神经为同一个神经反射弧，食管下段受刺激反射性引起咽喉部黏膜分泌物增多、咳嗽、清嗓等症状3。在非酸反流的情况下，反射理论仍起一定作用。非酸反流中内容物主要是胃蛋白酶和胆汁，研究显示在弱酸环境下胃蛋白酶仍有活性，因此，非酸反流中胃蛋白酶对咽喉部黏膜的直
接损伤是咽喉反流性疾病症状产生的因素之一「⑴。现已发现胆汁酸对上呼吸道黏膜有损伤作用"，用4种最常见的胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸和胆石酸）处理原代培养的人气管上皮细胞，结果发现，当各胆汁酸浓度均为10|imol/L时，细胞培养上清液中转化生长因子、基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-9的浓度明显增加，石胆酸和脱氧胆酸诱导的前胶原表达明显增加：除氧胆酸外，其他胆汁酸均可上调纤维连接蛋白，下调E-钙黏蛋白，提示胆汁酸在喉气管瘢痕形成和气道重塑中可能起重要作用。Sung等e发现鹅去氧胆酸可以剂量依赖的方式诱导人咽上皮细胞环氧化酶-2（COX-2）的表达，酸性环境与胆汁酸联合作用可协同影响COX-2的表达，说明胆盐或酸性环境可诱导正常咽黏膜COX-2的表达，提示咽喉反流在上呼吸道肿瘤的发生发展中起一定作用。Vageli等加通过C57BL/6J小鼠模型的体内外实验，进一步证明胃十二指肠反流液通过激活核转录因子-k B（nuclear factor-KB,NF-k B）致癌途径，町引起下咽黏膜早期癌前病变。这些早期癌前病变的特点是Ki67、CK14、Np63、细胞增殖标记物表达增强，
细胞黏附分子E-钙黏素、B-连环蛋白的变化.以及STAT3的激活。越来越多的研究证实胆汁是下咽癌的致病因素之一“如。Ali等⑺研究了胆汁酸对胃蛋白酶活性的影响，结果发现，胃蛋白酶活性呈pH依赖性，在P H=5.5时活性维持在28%O在pH 2.0-6.0范围内，胆汁酸对胃蛋白酶活性无明显影响，说明在反流液中的胆汁酸浓度及pH条件下，胆汁酸不会降低胃蛋白酶的活性。胃蛋白酶即使在高pH条件下也可被认为是一种破坏因子，可进一步加重胆酸在反流中的损伤作用。Serig-Baha等“比较了30例T1
喉癌患者和34例健康志愿者的唾液pH值、胆汁酸水平、总胃蛋白酶和胃蛋白酶活性，发现患者唾液中总胃蛋白酶和胆汁酸水平明显高于健康对照组，提示咽喉反流，尤其是胆汁反流在喉癌的发生发展中可能起一定作用。Galli等凶连续观察了40例胃肠病门诊接受上消化道电视喉镜检查的胃切除患者。所有患者检查时已行胃十二指肠吻合术(Billroth I)和胃空肠吻合术(Billroth H)20年以上。食管胃十二指肠镜检查显示所有患者的残胃中均有胆汁存在，这客观地证实了十二指肠胃反流。病史和喉镜检查显示,3例(7.5%)在研究前3年内接受过CO：激光辅助喉鳞状细胞癌切除术，3例(7.5%)有白斑，8例(20.0%)声带慢性水肿伴慢性弥漫性喉炎，6例(15.0%)喉后部炎症，8例(20.0%)杓间水肿，12例(30.0%)无耳鼻咽喉病变，统计分析显示，喉部炎性病变和肿瘤性病变在该类型胃切除术患者中的发生率明显高于其他类型的胃切除术。结果表明，除酸性成分外，反流的某些成分(十二指肠内容物)在咽喉部反流病的多种临床症状和体征的发生中起着破坏性作用。建议对有咽喉反流临床症状和体征、但对抑酸无反应的患者进行胆汁测定和24h pH监测。非酸反流中的胰液、胃蛋白酶、胆汁等物质进入咽喉会造成损伤，并引发相应的症状，Blumin 等⑴指出，十二指肠胃食管反流可以到达咽、喉、气管、支气管树、口腔、鼻咽、鼻、鼻窦、咽鼓管和中耳，并引起相应的损伤和症状。由于对咽喉酸反流和非酸反流的深入研究，咽喉反流性疾病目前被定义为与胃十二指肠内容物反流的直接和间接作用有关的上呼吸道组织的炎性反应状态，可导致上呼吸道的形态学改变2。
四、非酸反流的
关于咽喉部非酸反流的，目前没有共识性方案，基本是按胃食管反流的非酸反流的方法去处理。文献报道胃食管非酸反流的包括以下几点：(1)改善生活方式和饮食习惯，减少反流的发生；(2)口服质子泵抑制剂，此种方法对非酸反流的是间接的，主要是通过减少胃酸的分泌量，降低胃内容物容积而减少反流，其次一部分非酸反流是假性非酸反流，在食管下段的酸反流经过食管的中和作用或唾液的中和作用而使反流到咽喉部的内容物变为非酸性，因此质子泵抑制剂对这部分非酸反流是有效的；(3)巴氯芬，由于巴氯芬是选择性Y-氨基丁酸0受体激动剂，可通过抑制谷氨酸、门冬氨酸等兴奋性氨基酸的释放，抑制迷走神经反射通路，缓解食管下括约肌一过性松弛，达到胃食管反流的目的，有报道巴氯芬联合质子泵抑制剂可改善单纯质子泵抑制剂无效的咽喉反流患者的症状1341;(4)藻酸盐，藻酸盐通过抑制胃蛋白酶活性，对咽喉部酸反流和非酸反流都有一定作用，目前国外已有商品化的藻酸盐制剂用于临床；(5)胃肠动力药，该药可通过促进胃肠道顺蠕动，加速胃排空而改善反流；(6)抗反流手术，该手术可以有效地非酸反流，但并不是所有的患者都适合手术。由于使用的诊断标准不同，文献报道，咽喉反流性疾病的有效率为18%~87%[35]，差异较大。而对于非酸反流为主的效果文献报道较少，咽喉酸反流、混合反流和非酸反流的效果无差异词。
总之，非酸反流在咽喉反流性疾病的发生发展过程中起重要的作用，对于单纯抑酸效果不好的咽喉反流性疾病患者.应考虑有无非酸反流的存在，必要时行24h MII-pH监测，以明确诊断。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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