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宋伟;谢勇辉
【摘 要】目的 骨关节系统界面结构-潮线的研究进展.方法 广泛查阅有关潮线结构、成分和功能的相关文献,并进行总结分析.结果 作为一种界面结构,潮线广泛存在于软硬组织结合处,他通过钙化层将肌腱、韧带以及软骨固定在软骨下骨上,具有独特的形态、成分以及生物学和力学功能.结论 潮线在维持界面稳态、诱发和加重退行性疾病等方面起到重要作用,对潮线研究的不断深入,将为退行性疾病临床和界面结构仿生重建提供崭新思路.
【期刊名称】《中国医学工程》
【年(卷),期】2018(026)001
【总页数】4页(P16-19)
【关键词】潮线;界面结构;退行性疾病;组织工程
【作 者】宋伟;谢勇辉
【作者单位】河南省解放军第42医院骨科,四川乐山614100;河南省解放军第42医院骨科,四川乐山614100
【正文语种】中 文
【中图分类】R318
骨关节系统软硬组织结合处普遍存界面结构，界面结构由潮线和钙化层共同组成，钙化层即钙化软骨，而潮线是界面结构的特征性组分和功能前沿。在骨骼生长发育期，潮线不断前移，将非钙化软骨转化为钙化层；骨骼停止发育后，钙化层厚度保持动态恒定。此时，两者共同作为界面结构，承担着牢固连接软硬组织、分散应力、交通物质转运和维持界面稳态等重要功能。
潮线是钙化层的矿化前沿，在成熟软骨中保持生理性钙化动态平衡，在特定条件下如局部应力改变、创伤时启动矿化进程，潮线复制、前移，钙化层厚度增加，通过生物力学和生物化学两条途径适应微环境变化，当潮线改变超过一定限度时诱发和加重退行性疾病，导致关节软骨退变或腱止点病。在组织工程骨软骨复合体领域，如何构建具有形态和功能仿生的潮线结构已经成为研究热点[1]。
汽车置换1 潮线的形态结构和成分
潮线位于非钙化软骨和钙化层之间，苏木精-伊红染法（hematoxylin-eosin staining, HE染法）下是一条厚度约10 μm的嗜碱性、波浪线状结构。依据平面几何学方法，潮线的粗糙度可用潮线实际长度和经过潮线的直线长度比值来测量，人股骨髁软骨潮线粗糙度约为1.14，粗糙度升高提示潮线区代谢活动增加[2]。Lyons等[3]采用计算机技术重建人类胫骨平台软骨潮线模型，发现潮线具有复杂三维空间结构，显著增加了非钙化软骨和钙化层的接触面积。潮线区域的II胶原纤维形成放射状排列的纤维束，垂直或斜形穿过潮线进入钙化层，构成错综复杂的连锁根状系统，增加了非钙化软骨和软骨下骨的连接强度。
潮线区域的软骨细胞呈柱状排列，和胶原纤维束走形一致。与透明软骨或者纤维软骨的软骨细胞不同，潮线区软骨细胞周围有典型的基质小泡，直径约为0.1～0.2 μm，最初位于线粒体中，通过内质网转运通道向细胞膜表面移动，最终从软骨细胞表面“芽生”而出，具备了单位膜结构，膜内包裹羟磷灰石结晶并最终进入了钙化部位的基质中。潮线基质中还含有特异糖蛋白、铅、脂质、碱性磷酸酶和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）等物质，形成钙磷脂复合体参与软骨钙化过程，提示潮线不仅是一个连接结构，而且具有特殊
细胞活动和代谢过程，在维持界面结构稳定和保持生理性钙化动态平衡方面发挥着独特作用[4]。
2 潮线的功能
2.1 潮线的生物力学功能
潮线通过自身复杂的三维空间结构增加接触面积，通过于垂直关节面的胶原纤维将剪切力转化为压力和张力，起到传导、分散应力的作用，从而增加软骨和软骨下骨的连接强度。潮线正常代谢决定了钙化层的弹性模量，钙化层弹性模量介于软骨和软骨下骨之间，能有效缓解应力在不同界面传导过程中产生的应力集中，起到保护软骨的作用；当发生骨性关节炎（osteoarthritis, OA）时，潮线矿化过程启动，潮线复制、前移，钙化层厚度增加的同时弹性模量也升高，破坏了软骨-骨界面的应力梯度，使异常应力累积于潮线，故临床多见软骨从潮线处剥脱[5]。
根据伍尔夫定律（Woff定律），骨骼生长发育会因受到力学刺激而改变其自身结构，同理，潮线会主动启动矿化进程来适应外周应力变化。当跟腱长期受到持续、累积应力时，
腱骨界面会出现“涨潮”现象，伴随着纤维软骨区的活跃钙化，潮线将逐步前移，甚至会超越跟骨结节轮廓而垂直于跟腱长轴，这一改变使跟腱附着点向后上方移位，增大了跟腱作用力臂，使小腿三头肌收缩力矩加大，有利于腱骨界面承受更大负荷。但是，当钙化超过生理需求限度时，在跟后结节会形成Haglund畸形，导致患者疼痛、穿鞋困难和跛行[6]。临床上类似潮线重启钙化而诱发疾病的现象比较常见，在肩关节发生于冈上肌腱的大结节止点，在肘关节发于内外上髁的屈肌或伸肌总腱起点，在腕关节则多发生于尺侧腕屈肌腱的豆状骨止点或桡侧腕屈肌腱的第2掌骨止点，统称为钙化性腱止点末端病，其发病率约占运动性损伤的50%，严重影响了高水平运动员的职业生涯[7]。
2.2 潮线的生物学功能
潮线生物学功能在于维持界面结构恒定和保持生理性钙化动态平衡。众所周知，四肢骨骼生长方式主要为软骨内化骨，在胚胎期5～6周形成具有长骨形态的软骨雏形，分为中段的软骨干和两端的骺软骨，骺软骨在出生后数年内相继骨化，形成二次骨化中心。骨骺发育到一定程度，骨骺区软骨增殖和成骨活动停止，软骨未全部骨化，从而形成覆盖关节表面的透明软骨，当骨骼发育成熟时出现典型潮线结构，此时，骺软骨不再增大、增宽。但是，
潮线出线并不意味着钙化停止，潮线区域仍然存在生理性钙化活动，并且和软骨下骨重塑相偶联，使钙化层厚度保持恒定。界面结构中钙化层厚度与关节软骨总厚度的比值约为1∶10，不随着年龄增长和关节内部区域不同而改变，这是由潮线主导的软骨内化骨过程和软骨下骨重塑之间形成平衡所决定的[8]。
钙化层通过潮线代谢保持一个理想厚度，不仅有利于牢靠固定非钙化软骨和软骨下骨，而且有利于软骨下骨营养成分进入软骨。Arkill等[9]证实界面结构对小分子示踪剂荧光素钠（Na）和玫瑰红B具有通透性，提示分子量和示踪剂相近的营养物质和信号分子可以通过潮线进入软骨深部。Pan等[10]发现钙化层中存在非矿化区，约占钙化层总面积的22%，可能为小分子物质在骨软骨之间转运提供潜在通道。Guevremont等[11]也认为病变软骨下骨成骨细胞合成的肝细胞生长因子，可能以旁分泌的方式越过潮线进入软骨深层，进而影响软骨细胞代谢、诱发细胞凋亡。综上可见，骨和软骨通过界面结构组成一个彼此独立又相互影响功能单位。
金铭照片3 潮线在骨关节系统退行性疾病中的作用
叶良辰 王思聪临床上骨关节系统退行性疾病十分常见，例如发生在髋、膝、足踝、手指和颞下颌等大小
关节的原发性OA，以及椎间盘退变、钙化性腱止点末端病等，上述疾病虽然侵犯人体不同部位，但其特征性病变都包括潮线这一界面结构的变化。在透明软骨尚未出现明显退变的OA早期，潮线钙化抑制机制解除，潮线区软骨细胞分泌Ⅹ型胶原，潮线复制、前移，非钙化软骨基质不断钙化，基质矿化为软骨内化骨过程提供充足物质准备；在OA中晚期，潮线继续向前推进，髓腔来源的毛细血管大量侵入潮线，钙化层在侵入血管的作用下发生重塑，不断向软骨下骨转化，钙化层厚度减小甚至完全消失[12]。
椎间盘退变是引起下腰痛的常见原因，其病因尚不清楚，但是越来越多的学者开始重视软骨终板病变和椎间盘退变的关系。上下软骨终板是椎间盘血供的主要来源，终板深层具有大量交织缠绕的血管芽，血管芽和软骨下骨血管窦相通，通过渗透作用为椎间盘提供营养。在椎间盘退变早期，终板深层潮线钙化进程启动，钙化层厚度增加的同时软下骨也增厚，导致终板深层血管芽和血管窦闭塞，骨-软骨终板营养通路被破坏，进而引起椎间盘代谢障碍，加快椎间盘退变[13]。钙化性冈上肌腱炎是引起肩部疼痛和功能障碍的常见疾病，好发于40岁左右的体力劳动者，钙化灶多分布于冈上肌腱大结节附着处，研究发现在疾病早期尚无明显症状时，潮线已经前移到冈上肌腱距离大结节止点约2 cm处，此区域内肌腱胶原纤维发生纤维软骨化，然后向钙化软骨转变，钙质沉积于软骨细胞分泌的基质囊
泡中，囊泡互相融合成为长条型或球块型钙沉积物，随着来源于髓腔的新生血管侵入钙沉积，进入钙盐吸收阶段，此时患者因剧烈疼痛而求医，如果保守无效，关节镜下彻底清除钙沉积物是推崇手术方 案 [14-15]。
上述潮线病变的本质可能是二次骨化中心的再次激活，这一软骨内化骨过程由软骨细胞肥大凋亡、软骨基质矿化和新生血管形成等序贯相连。利用甲状旁腺激素抑制潮线区软骨细胞终末分化、凋亡[16]，使用磷酸枸橼酸盐抑制潮线前移、基质矿化[17]，运用血管内皮生长因子拮抗剂阻断软骨下骨新生血管形成[18]，在体外和动物实验中都起到了保护软骨、延缓疾病进展的作用。总之，以潮线为作用靶点为骨关节系统退行性疾病的预防和提供了崭新思路[19]。
4 潮线是界面组织工程领域研究的热点
随着组织工程技术不断进步，许多学者开始尝试设计具有界面结构的骨软骨复合组织。Allan等[20]一体构建出具有钙化层结构的骨-软骨复合体，可更好分散应力和抗剪切力，且骨软骨之间粘合紧密、不易分层脱落。然而，此钙化层仅初步具备界面结构的材料学和力学特性，仍然缺乏潮线的生物学功能。为了弥补这一不足，Cheng等[21]利用间充质干细
胞和胶原微球技术体外培养出具有潮线功能的界面结构，其中具备肥大软骨细胞、Ⅹ型胶原、钙盐沉积和垂直走向的胶原纤维。在一项最近的研究中，Lee等[22]使用生物降解性和骨相容性良好的多孔聚磷酸钙生物陶瓷做作为软骨下骨底物，利用骨髓基质干细胞作为种子细胞，在底物上成功分层构建出具有潮线功能的钙化层和透明软骨结构，潮线区种子细胞经过三碘甲腺原氨酸诱导后可终末分化成肥大软骨细胞，分泌Ⅹ型胶原并启动钙化。由于此复合体的软骨部分不具有导致生物排斥的异体支架结构，可快速用于大动物试验并有希望进入临床早期研究。
上述系列研究表明界面组织工程已经从形态、物理结构重建逐步深入到生物学功能的仿生重建，具有广阔的研究和应用前景。
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