青蒿素——拯救5亿人的中国神药
青蒿素
——拯救5亿人的“中国神药”
工程总投资：—
工程期限：1967年——2009年
在非洲的中国医疗队，已经有20年历史。他们搭建了中国和非洲的桥梁，并解救了许多宝贵的生命。这是西宁市人民医院急诊外科主任吴苏宁，刚为一名胸部刀伤患者做完手术。
由带疟原虫的蚊子传播的疟疾是世界上最严重的传染病之一，直到今天全球仍有20亿人生活在疟疾高发地区——非洲，东南亚，南亚和南美。每年大约有2亿人被感染，100多万人因此
丧命，主要是孕妇和5岁以下儿童。撒哈拉以南非洲，疟疾是孩子和孕妇的第一杀手，非洲国家40％的医疗经费都用于防治这种由按蚊传播的可怕疾病。目前疟疾的最有效的药物之一就是中国在70年代研制的青蒿素，这也是建国后中国医药界最重要的成果之一。
疟疾在世界各地的传播范围
疟疾俗名“打摆子”，是一种很古老的疾病，是由寄生于人体的疟原虫引起的,经按蚊叮咬传播的,以周期性发作的寒战、高热、大汗以及贫血和脾大为主要症状和体征的传染病。疟疾广泛流行于世界各地，目前仍然是严重威胁人类健康的疾病之一。
疟疾在世界上许多最贫穷国家是大传染病，每年影响约3.5亿至5亿人口。每年有100万人死于疟疾，其中90％发生在撒哈拉以南非洲。孕妇及其胎儿尤其易感染这一疾病，它是造成新生儿体重过轻、贫血和婴儿死亡的主要原因。仅在撒哈拉以南非洲，每天就有2 000多名儿童死于疟疾。幸存的儿童也难逃伤害。间歇性发热和贫血对这些儿童的身心发展造成损害。疟疾还可使成年人身体虚弱，每次发病后多日甚至几星期不能工作。
青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结
构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网，此外对核内染质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
黄花蒿
真假青蒿
自古以来，中国各地中医草医使用数种不同的蒿草以“青蒿”入药。但从1593年出版李时珍《本草纲目》至1975年的近400年的历史中，青蒿( 又名香蒿，拉丁学名Artemisia apiacea Hance）一直被尊为正品，稳居‘太子’之位。其他种类的蒿草均为赘品( 假药）。
青蒿：又名香蒿。为菊科植物青蒿( Artemisia apiacea Hance）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。
黄花蒿：又名臭蒿，苦蒿。为菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L.）的全草。商品均以青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。
牡蒿 ：为菊科植物牡蒿( Artemisia japonica Thunb.）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。
茵陈蒿：为菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillaris Thunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。
小花蒿：菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。
在以上提到的五种蒿草中，只有黄花蒿( 臭蒿)含青蒿素。
现今大名鼎鼎的黄花蒿( 又名臭蒿，拉丁学名Artemisia annua L.）连假药资格都没有，因为它的臭味较大，很难当成青蒿( 香蒿）来卖钱。老百姓只是用它来薰薰蚊子而已。要说臭蒿取代青蒿入药的“狸猫换太子”一事，就要追溯到20世纪下叶的越南战争。
疟疾的青蒿素是用什么提炼的越南战争与青篙素
1959年，越共中央委员会决定武装统一越南，并派遣大量军事人员前往南越组织武装颠覆。1961年5月，应南越吴廷琰政府要求，美国肯尼迪总统派遣了一支特种部队进驻南越，标志着越战的开始。作为社会主义国家的前苏联和中国绝对不会袖手旁观，全力以赴地支持北越政府。越战逐步升级，越打越烈。当时交战双方都面临一个重大的问题：真正倒在林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。雪上加霜的是，这里的疟原虫已经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。美国军方财大气粗，不惜工本，筛选了20多万种化合物，也没有到理想的结果。
60年代中期，除了提供大批物质金钱支援越南北方政府以外，中国政府派遣中国人民解放军6886部队秘密入越参战。身上没有任何中国人民解放军的标志，解放军战士身着越南人民军的黄绿军装，头戴胡志明帽，在越南的丛林中周旋。战士们纷纷感染疟疾，其中恶性疟疾死亡率极高，极大地影响战斗力。但是当时抗疟特效药氯喹已经产生抗药性，医护人员对战斗人员大量减员一筹莫展，主席和中央军委对此十分关注。与此同时，越共军队也因患疟疾大量减员，越共中央胡志明主席请求中国政府代为研究寻能替代氯喹疟疾的新药。
周克鼎
当时中国正处于文化大革命的动乱之中，鉴于防治疟疾的紧迫性与艰巨性，只靠军队来完成难度很大，只有集中和调动全国各地更多的技术力量，才有可能尽快完成这一紧急援外任务。经周恩来总理批示，1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。由国家科委、卫生部、化工部、总后勤部、国防科工委和中国科学院组成了全国疟疾防治领导小组，国家部委、军队直属和10个省、市、自治区及有关军区的数十个单位组成了攻关协作组，项目代号也因此定名为“5.23”。协作组的常设机构为5.23办公室，由张剑芳任副主任（总后卫生部长兼主任）、周克鼎任秘书，设于军事医学科学院。500多名科研人员在办公室的统一部署下，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。
《肘后备急方》原文
从中医典籍入手
从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中医药上。这显然符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。不过也正是这一大方向，在很大程度上保证了最后的成功，没有重蹈美国人的覆辙。因为一方面，研究的思路避免了“抗疟药必须含氮
杂环”错误论断的影响。另一方面，又可以充分利用中医药几千年来抗疟的知识积累，可算是以知识进化PK自然进化。
中医拥有浩繁的医书典籍和大量的民间偏方验方。几千年来积累的不仅有精华，还有大量的糟粕。因此如何去伪存真、辩本清源，选准研究方向，是非常重要也非常艰难的。为此各研究组在1967至69年间筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但没有得到令人满意的发现。
屠呦呦
1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加5.23项目，屠呦呦任科研组长。接受任务后，屠呦呦首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。在其它科研单位汇集到5.23办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有12%。因此，在相当长
的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。
青蒿在民间俗称臭蒿或苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。古代多部中医药典都有关于青蒿可以疟疾的记载，很多地方的民间土药方也都用青蒿来对抗疟疾，并且收效显著。为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？
前面提到中医典籍中错谬很多，首先传统中药青蒿包括有两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名青蒿的没有任何抗疟作用。其次中药常用煎熬等高温方法配制，有的医书中竟有将青蒿与鳖甲一块熬汤疟疾的记载。实际上，青蒿素在温度高于60度时就完全分解了。这种鳖汤不可能对疟疾有任何作用。
屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。东晋葛洪《肘后备急方》中的几句话吸引了她的目光：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”，可治“久疟 ”。屠呦呦细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章，很有可能高温破坏掉了青蒿的有效成分。她立即改进了提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。终于在1971 年10月4日，第191次实验中，观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！在其后的实验中，她又进一步将提取物区分为中性物和酸性物，并发现中性提取物抗疟效果好且毒性小，而酸性提取物对疟疾无效且毒性
大。1972年3月8日，在南京全国抗疟研究大会上，屠呦呦首次报告这一实验结果，全场振奋，并要求当年即上临床，以观察实际疗效。1972年8月至10月，中医研究院在海南昌江疟区，首次将青蒿中性提取物用于临床，取得了一定的疗效。但因用粗提物，有较大的药理毒性。中医研究院因此开始进行有效成分的提纯，年底即获得了多个单体成分。但在来年的临床试验中，提取的单体被发现有明显的心脏毒性，中医研究院的工作因此陷入停顿。
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