弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理亚型，占所有NHL的30%～40%。DLBCL真高高度异质性，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及反应。R”CHOP（利妥音单抗＋环磷酷肢＋阿霉素＋长春新碱／长春地辛＋泼尼松）是目前DLBCL的标准方案，然而仍有30%～40%的患者存在耐药和复发等问题。DLBCL是一种潜在可治愈性肿瘤，｜｜笛床上只要条件允许应尽可能以治愈为目标，在此，我们将结合几例典型病例，对DLBCL异质性分层下的当代策略进行探讨，供临床医师借鉴。
－、典型病例
例1，女，51岁。因”发现右侧腹股沟肿物2个月”就诊，淋巴结切除活检病理提示DLBCL。免疫组化示（020、（019、BCL6阳性，C”MYC 约40%阳性，（010、BCL2、MUM1均阴性，Ki-6790%，原位杂交EBER （斗。FI S H检测巳MYC、BCL2、BCL6重排均阴性。前PET-CT可见左侧腹股沟淋巴结代谢增高，SUV max= 15.5，未见真他部位高代谢，骨髓检查宋提示淋巴瘤累及。美国东部肿瘤协作组( ECOG）体能状态评分0分，乳酸脱氢酶（LOH ) 165 U/L，国际预后评分（I P) 0分。R”CHOP方案4个疗程后中期PET-CT提示完全缓解（CR ) ( Deauville 1分），后继续利妥昔单抗单药4
个疗程，末期PET-CT亦提示CR( Deauville 1分），结束随i}J 至今持续缓解。
例2，男，29岁。因”发现右侧胸骨旁肿物1个月
j舌检病理提示DLBCL。免疫组化示CD20、BCL6阳性，MUM120%, C-MYC 10% ,BCL2 60% , CD10阴性，Ki-6770%，原｛立杂交EBER （－）。FI S H检测BCL6重排阳性，C-MYC、BCL2重排均阴性。前PET-CT见全身多处骨质破坏，颈部双侧、双侧肺门、纵隔、双侧腋窝、膜腺、后腹膜、双侧腹股沟多发淋巴结肿大，膜腺多发局部高代谢，均考虑肿瘤浸润，SUVmax=19.3.，骨髓检查提示2.19%淋巴瘤累及，ECO G1分，LDH326 U/L ,I P I3分，军龄调整的IPI( a a I P I) 2分。R-CEOP90万案（90 mg/m2表柔比星）化疗6个疗程，中期及末期PET-CT均提示CR(Deauville 1分），骨髓微小残留病（MRD) 阴性。BEA M方案预处理后行自体造血干细胞移植（auto-HSCT) , 结束随iJJ至今持续缓解。
例3，男，68岁。因”发现右上臂肿物1个月”就诊，切除活检病理提示DLBCL。免疫组化示CD20、CD19、CD22、CDS,MUM1, BCL6 阳性，BCL2>90%,C-MYC约70%,CD10阴性，Ki-6790%，原｛立杂交EBER( -）。FI S H检测C-MYC、BCL2、BCL6重排均阴性。二代测序示MYD88、CD79B、PI M1、BTG1、I GLLS、ZNF608、TBL1XR1、FAS基因突变。前PET-CT见右侧额下眼内、右侧上
臂皮下、纵隔、心包旁、心踊角区、右侧内乳淋巴、肝门区、后腹膜、辖血管旁、右侧腹股沟区多发淋巴结肿大，肝脏多发高代谢灶，左侧股骨骨髓腔内占位，均考虑肿瘤浸润，SUV max= 17.4，骨髓
检查提示0.22%淋巴瘤累及，ECOG1分，L OH1814 U/L, IPI4分。R-CHO P 万案化疗1个疗程二代测序结果回报后第2～6个疗程加用伊布苔尼，第2～5个疗程后行腰椎穿刺＋硝内注射，中期及末期评估均提示CR ( Deauville 1分），骨髓MRD阴性，结束随in至今持续缓解。
二、DLBCL的临床异质性
目前临床上最常用DL BCL的预后评估体系仍然是经典的IPI。利妥昔单抗日才代的改良IPI( R-IPI）将IPI原高4个危险分层简化为3个。美国国立综合癌症网络IPI( NCCN-IPI）避一步细化年龄、LOH水平和限定结外受累部位。在利妥昔单抗时代，上述三种预后模型均具备良好的预后指导意义，低危患者高较高的治愈机会，高危患者需采用更积极的方法，而中危患者高待根据分子异质性进一步区分。
三、基于MICM分型的DLBCL诊断
DLB CL组织学分类的复杂性给诊断带来挑战，血液病理学家的丰富经验及密切结合患者的临床信息对于DL B C L的准确诊断和亚型分类非常关键。PET-CT和CT高度怀疑病变部位的粗针穿刺病理活检也使部
分症状体征不典型DLBCL 患者的诊断成为可能。对DLBCL亚型的诊断应遵循2016版WHO 分类。随着系统生物学技术的不断发展，淋巴瘤的诊断并不仅限于病理形态学（m o r phology ）和免疫表型( im
munophenotype），细胞遗传学（cytogenetics ）、分子生物学（mol e cul ar ）检测在诊断和分型中正发捧着越来越重要的作用，形成了淋巴瘤的MICM 分型（表1）。M ICM分型不仅高助于更好地区分DLBCL各亚型，也为基于分子学异常的个体化靶向奠定了理论基础。
表1弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的MICM 诊断
分类
｜ 具体内窑M （病理形态学）
I （免疫表型）c （细胞遗传学）M（分子生物学）参照WHO 2016版分类CD20、CD3、CDS 、CD10、BCL2、BCL6、Ki-67、IR
F4/MUM1, MYC 、CyclinD1、CD30、CD23、PAXS 、
CD138、ALK 、
HHV8、SOX11、P53等；EBV原位杂
交coo 分型：GCB
、ABC 、Type 3 DLBCL ( Hans分型：GCB 、nonGCB)
利用FISH 技术检测MYC 、BCL2、BCL6重排；
利用核型分析技术检测染体异常
MCD亚型：MYD88L265P及CD79B突变为特征，MY
088依赖的NF-KB通路异常；
BN2亚型：NOTCH2突变及BCL6融合为特征，BC R 依赖的NF-KB通路异常；
EZB亚型：EZH2突变及BCL2易位为特征，可根据M Y
C重排划分为MYC +/MYC·两类，
表现遗传学基因异常；ST2亚型：SGK1突变及TET2突变为特征，PI3K 、JAK -STAT通路异常；I
A 53亚型：m 突变及缺失为特征，潜在免疫逃逸；N1亚型：NOTCH1突变为特征，B细胞分化通路异常注：coo ：细胞起源；GCB：生发中心B细胞；nonGCB：非生发中心B细胞；ABC ：活化B细胞；Type 3：第三型WHO愤据基因表达谱不同，将DLBCL的”细胞起源（COO）”分为3类：生发中心
B 细胞样（GCB）、活化B 细胞样（ABC）和第三型DLBCL ( Type 3 DLBCL）。GCB与ABC型DLBCL真奇不同的潜在致病机制，GCB 型的分子遗传学异常表现包括PI3K/AKT/mTOR 、JAK/STAT 通路异常，EZH2、CREBBP 、KMT2D等表现遗传学基因突变，BCL2基因重排几乎只在GCB型中出现；ABC型则以NF-KB
和B细胞受体（
BCR）通路激洁、MYD88和CD79B突变为主要特征。coo 是影响DLBCL 预后的重要因素，即使在利妥昔单抗时代，nonGCB型患者的预后仍显著劣于GCB型，不同coo 亚型对联合免疫化疗的疗效差异可能与免疫基因表达特征高关。本中心对211例DLBCL 患者利用Nano string判断coo 亚型，并分析真免疫基因表b总001
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