第 44 卷第 4 期2021 年 4 月《择，•考(河 t Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 4 April 2021.819•
银杏内酯注射液联合阿替普酶急性脑梗死的临床疗效及其对血清抗氧化因子水平的影响
王亚博，李萌萌，卢恒辉，张林林，李天天
河南大学淮河医院，河南开封475000
摘要：目的观察银杏内酯注射液联合阿替普酶急性脑梗死的疗效及其对血清抗氧化因子水平的影响。方法选择2017年5月一2019年4月河南大学淮河医院收治的90例急性脑梗死患者作为研宄对象，按随机数字表将患者分为对照组和 观察组，每组各45例。对照组患者应用0.9mg/kg注射用阿替普酶静脉溶栓，先将阿替普酶溶于生理盐水配成l m g/m L 的溶液，然后在60s内将10%的混合液静脉推注，再将余下的混合液在60m i n内静脉滴注。观察组患者在对照组用药的基 础上静脉滴注银杏内酯注射液，10 m L加入到250 m L生理盐水中，1次/d，连续用药14 d。观察两组患者的临床疗效，同时 比较两组前后的美国国立卫生研究院卒中量表（N I H S S)评分、Rankin量表（m R S评分）、血清脂蛋白磷脂酶A2(Lp- P L A2)、神经元特异性烯醇化酶（N S E)、神经胶质纤维酸性蛋白（G F A P)、超氧化物歧化酶（S O D)、丙二醛（M D A)、一氧化氮（N O)、血管内皮生长因子（V E G F)、肿瘤坏死因子-o t(TNF-a)、内皮素-1 (ET-丨）水平。结果后，对照组 和观察组总有效率分别为46.7%和68.9%，两组比较差异存在统计学意义（尸<0.05)。后，两组患者N I H S S评分、m R S 评分均显著降低（/>
<0.05)；且观察组N I H S S评分、m R S评分显著低于对照组（尸<0.05)。后，两组患者L p-P L A2、N S E、G F A P水平均显著降低（P C0.05)，且观察组L p-P L A2、N S E、G F A P水平显著低于对照组（P<0.05>。后，两 组患者的血清V E G F、E T-丨、T N F-a水平均显著降低（P<0.05)；且观察组血清V E G F、E T-丨、T N F-a水平显著低于对照 组（P C0.05)。结论对急性脑梗死患者采用银杏内酯注射液联合阿替普酶，不仅可以显著减轻患者的神经功能缺损，提高近期疗效，而且具有提高机体抗氧化抗炎能力的作用，值得临床上进一步研究应用。
关键词：银杏内酯注射液；阿替普酶；急性脑梗死；美国国立卫生研究院卒中量表；Rankin量表；脂蛋白磷脂酶A2；神 经元特异性烯醇化酶：神经胶质纤维酸性蛋白；超氧化物歧化酶；丙二醛；一氧化氮
中图分类号：R971 文献标志码：A文章编号：1674-6376 (2021) 04-0819-06
D O I：10.7501/j.i s s n.1674-6376.2021.04.024
Clinical efficacy of Ginkgolide Injection combined with alteplase in treatment of acute cerebral infarction and its effect on serum levels of antioxidant factors
WANG Yabo,LI Mengmeng,LU Henghui,ZHANG Linlin,LI Tiantian
Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China
Abstract: Objective To observe the effect of Ginkgolide Injection combined with alteplase in treatment of acute cerebral infarction and i t s effect on serum antioxidant factor level. Methods A total of 90 patients with acute cerebral infarction admitted to Huaihe Hospital of Henan University from M a y 2017 to April 2019 were selected as the research subjects. According to the random number table, the patients were divided into control group and observation group, with 45 patients in each group. Patients in the control group were received intravenous thrombolysis with 0.9 mg/kg Alteplase for Injection. Alteplase for Injection was dissolved i n normal saline to form 1 m g/m L solution, then 10% of the mixed solution was intravenously injected within 60 s, and the remaining mixed solution was intravenously drip within 60 min. Patients in the observation group was intravenously injected with Ginkgolide Injection on the basis of control group, 10 m L was added into 250 m L normal saline, once daily, treated for 14 d. To observe the clinical efficacy of two groups, and N I H S S score, m R S score, the levels of Lp-PLA2, NSE, GFAP, SOD, M D A, N O,VE G F,TNF-a, and ET-1 before and after treatment were compared. Results After treatment, the total effective rate of the control group and the observation group was 46.7% and 68.9%, respectively, and the difference between two groups was statistically significant (P <0.05).
收稿日期：2020-10-20
第一作者：王亚博，研究方向为脑血管病基础及临床研究。E-mail:********************
After treatment, N I H S S score and M R S score in two groups were significantly decreased (P < 0.05), the N I H S S score and m R S score in observation group were significantly lower than those in control group (P < 0.05). After treatment, the levels of Lp-PLA2, NSE, and G F A P in two groups were significantly decreased (P <0.05), and the levels of Lp-PLA2, NSE, and G F A P in observation group were significantly lower than those in control group (P <0.05). After treatment, the levels of serum VEGF, ET-1 and TNF-a i n two groups were significantly decreased (P < 0.05), the serum levels of V E G F, ET-1, and T N F-a in observation group were significantly lower than those in control group (P <0.05). Conclusion Ginkgolide Injection combined with alteplase in treatment of patients with acute cerebral infarction can not only significantly reduce the neurological function deficit of patients, improve the short-term efficacy, but also improve the body's antioxidant and anti-inflammatory ability, which i s worthy of further clinical research and application.
Key words: Ginkgolide Injection; alteplase; acute cerebral infarction; N I H S S score; m R S score; Lp-PLA2; NSE; GFAP; SOD; M D A;N O
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脑梗死是机体受到多种因素的刺激而引起脑部血流受阻或供应障碍而造成其组织出现不可逆的缺血缺氧性损伤的一种疾病，继而表现出神经功 能缺损等临床症状，致残率及致死率均较高[1]。循 证医学研究表明，在急性脑梗死发生后，如果能够 得到及时、有效、合理的，具有显著的控制病情、避免神经功能恶化、提高疗效和转归的重要意义[2]。有临床研究表明，多种脑损伤机制及细胞因子参与急性脑梗死的病理发展变化过程，因此，临 床多采用包括神经修复与保护、溶栓、抗血小 板聚集、改善血流等综合措施[3]。阿替普酶是 一种具有疏通血管、改善神经功能的常用溶栓药物，临床上主要用来急性脑梗死患者[4]。银杏 内酯注射液具有活血化瘀的功效，临床上在缺 血性脑血管病患者疗效显著，患者神经功能得到显 著改善[〜。本研宄探讨了银杏内酯注射液联合阿替普酶急性脑梗死的临床效果。
1资料与方法
l.i—般资料
选取2017年5月一2019年4月河南大学淮河医 院收治的90例急性脑梗死患者作为研宄对象，其中 男性49例，女性41例；年龄53〜74岁，平均年龄(62.8±6.0)岁；梗死部位：12例为丘脑,29例为一 侧额颞叶，18例为脑干,31例为内囊；美国国立卫生 研究院卒中量表(NIHSS)评分（15.5±4.4)分。
1.2纳入标准
(1)通过临床表现症状以及影像学检查，所有 患者符合急性脑梗死标准[7];(2)初次发作患者；（3) 接受本次前半个月内无相关药物应用史；（4) 患者及其家属知情研究内容。
1.3剔除病例标准
(1)存在明显的心肝肾等严重功能障碍者；（2) 合并精神障碍性疾病不能配合研究者；（3)NIHSS 评分在20分以上的严重患者；（4)对研宄中的药物存在使用禁忌证者；（5)患者于研究期内自行更换、添加或调整药物。
1.4方法
入院后视患者病情需要进行综合对症，包 括调压、改善循环、保护神经、降低颅内压等。对照 组患者应用0.9 mg/kg注射用阿替普酶（德国勃林格 殷格翰药业有限公司，批准文号S2*******，规格：50 mg/支，批号：606639)静脉溶栓，先将阿替普 酶溶于生理盐水配成I mg/m L的溶液，然后在60s 内将10%的混合液静脉推注，再将余下的混合液在 60 min内静脉滴注。观察组患者在对照组用药的基 础上加用10 mL银杏内酯注射液（成都百裕制药股 份有限公司，国药准字Z20110035，规格2 mL/支，批 号：08160602)，加入250 m L生理盐水缓慢静脉滴注，1次/d，连续用药14 d后评价疗效。
1.5观察指标
1.5.1 疗效评价标准[7]基本痊愈：后NIHSS[7]评分下降90%以上且病残度0级；显著进 步：后NIHSS评分下降46%以上但不足90%且 病残度1〜3级；进步：后NIHSS评分下降18% 以上但不足45%；无变化：后NIHSS评分下降17%左右；恶化：NIHSS评分下降17%以下或出现 增多。
总有效率=(基本痊愈+显著进步)/总例数
1.5.2 Rankin量表（mRS评分）[8]0级：完全没有症状；1级：有症状但无残障表现，能够完成经常从事的日常活动；2级：轻度残障，虽不能进行以前从事的活动，但可以在无帮助下处理个人事务；3级：中度残障，需要帮助但行走时不需要；4级：重度残 障，不能自行行走以及自理；5级：严重残障，卧床不 起，大小便失禁，需要持续的护理和照顾；6级：死亡。
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1.5.3神经损伤指标于前后采用免疫谱法测定两组患者的血清脂蛋白磷脂酶A2 (Lp-PLA2，试剂盒购自武汉明德生物科技有限公司）、酶 联免疫吸附法测定神经元特异性烯醇化酶(NSE，试 剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司）、酶联免疫 吸附法测定神经胶质纤维酸性蛋白（G F A P，试剂盒 购自上海瑞番生物科技有限公司）水平。
1.5.4抗氧化功能指标于前后应用比法对两组患者的血清超氧化物歧化酶（SOD)、丙二 醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平进行检测和比较，试 剂盒均购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。
1.5.5相关因子于前后应用酶联免疫吸附法对两组患者的血清血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、内皮素-l(ET-l)水平进行 检测和比较，试剂盒均购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。
1.6数据分析
采用SPSS 20.0数据包对数据进行比较分析，以无± s形式表示计量数据并用f检验对组间数据的 差异进行比较，组间计数材料的显著性应用/检验。2结果
2.1基线资料
按随机数字表将患者分为对照组和观察组，每 组各45例。对照组男性25例，女性20例；年龄53〜 74岁，平均年龄（62.4±5.9)岁；梗死部位：5例为丘脑，13例为一侧额颞叶，10例为脑干，17例为内囊；NIHSS评分（15.8±4.3)分。观察组男性24例，女性21例；年龄55〜73岁，平均年龄(63.2±6.2)岁；梗死 部位：7例为丘脑，16例为一侧额颗叶，8例为脑千，14例为内囊；NIHSS评分（15.2±4.6)分。两组一般 资料之间差异无统计学意义，具有可比性。
2.2两组疗效比较
后，对照组总有效率为46.7%，观察组总有 效率为68.9%，两组比较差异存在统计学意义（户< 0.0
5)，见表 1。
2.3两组NIHSS评分、mRS评分比较
后，两组患者NIHSS评分、mRS评分均显 著降低(P<〇.〇5)；且观察组NIHSS评分、mRS评分 显著低于对照组(P<〇.〇5)，见表2。
2.4两组神经损伤指标水平比较
后，两组患者Lp-PLA2、NSE、GFAP水平 均显著降低（P C0.05)，且观察组Lp-PLA2、NSE、GFAP水平显著低于对照组(FCO.O〗），见表3。
2.5两组抗氧化指标比较
后，两组患者的SOD水平明显升高，而 MDA、N O水平明显降低（P<0.05)；观察组抗氧化指标水平显著优于对照组(^<0.05)，见表4。
2.6两组相关因子水平比较
后，两组患者的血清VEGF、ET-l、TNF-ct 水平均显著降低（P<0.05)；且观察组血清VEGF、ET-1、TNF-a水平显著低于对照组（P<0.05)，见表5。
3讨论
急性脑梗死起病迅速，发生后如果患者不能得
表1两组患者临床疗效比较
Table 1Comparison of clinical efficacy between two groups
组别”/例基本痊愈/例显著进步/例进步/例无变化/例恶化/例总有效率/%对照45318157246.7
观察45724104068.9_
与对照组比较：7"<0.05
*P <0.05 vs control group
表2两组NIHSS评分、mRS评分比较(i±s)
Table 2 Comparison of NIHSS score and MRS score between two groups (尤土s)
组别«/例
N I H S S评分m R S评分
前后前后
对照4515.81 土4.31 4.32 士0.58. 4.89±1.02 2.79 士0.85.观察4515.23 土4.62 2.65 士0.38” 4.85±0.98 1.84 土0.73.#与同组前比较:TCO.OS；与对照组后比较:#P<0.05
*P < 0.05 vs same group before treatment ；n P <0.05 vs control group a f t e r treatment
李萌萌•822 •第44 卷第4 期2021 年4 月Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 4 April 2021
表3两组患者神经损伤指标水平比较(i±5)
Table 3Comparison of nerve injury indexes between two groups (I土s)
组别«/例观察时间Lp-PLA2/(fig L')NSE/(^g-L ')GFAP/(ng L ')对照45前231.79士18.7716.37 土1.21 1.42 士0.36
后191.08 士15.33*9.89 士0.86_0.98 土0.2<；观察45前233.62土19.1516.50 士1.24 1.44 士0.32
后168.15 土13.74*#7.34±0.47.#0.73±0.15*#与同组前比较:X0.05；与对照组后比较:#P<0.05
•P<0.05vs sam e g roup b efo re tre a tm e n t；n P <0.05 vs control group after treatm ent
表4两组患者抗氧化指标水平比较G±j!)
Table 4Comparison of antioxidant indexes between two groups (太±5)
组别w/例观察时间S0D/(U m L丨）MDA/(n m o l m L')N O心mol-L 丨）对照45前 3.98 士0.458.83±0.7162.84ig.05
后 6.02 士0.67* 6.05 士0.55*52.58士6.68.
观察45前 3.95 土0.438.89 土0.7563.11 士8.24
后7.28 土0.89*# 4.58 士0.46*#38.74±4.94*#与同组前比较:4P<0.05；与对照组后比较:#户<0.05
*P<0.05vs sam e g roup b efo re tre a tm e n t；#P <0.05 vs control group after treatm ent
表5两组患者相关因子水平比较(i±s)
Table 5 Comparison of related factors between two groups (龙±s)
组别«/例观察时间VEGF/(ng L')ET-l/(ng.L-丨）TNF-a/(pg m L')对照45前453.66士54.7592.75±11.6354.86土7.07
后369.85土32.74*76.33 土9.14*37.21 土6.08.
观察45前455.62士55.0293.12±11.7555.12 土7.13
后270.09士26.88*#61.58土8.34*#22.34±5.17'*与同组前比较：；与对照组后比较:#P<0.05
•尸< 0.05 vs same group before treatment；**P <0.05 vs control group a f t e r treatment
到及时有效的救治，脑部血供的突然性中断会不断损害脑部组织，加重病情的发展，是患者致残、致死 的重要原因。对于脑梗死患者，常规的是以维持患者基本生命体征、预防/并发症、控制脑血管病的相关危险因素为基本原则，而特殊性则 包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集、保护神经功能、改 善血液循环等，必要时还可行血管内介入或手术[9]。
阿替普酶是一种临床常用的静脉溶栓药物，其 通过选择性地与血栓表面的纤维蛋白进行结合，特 异性较高，在有效避免出现全身性纤溶状态的同时还具有一定的疏通闭塞血管的作用。另外，有研究 显示，阿替普酶对损伤的脑组织细胞和神经组织细胞均具有明显的修复作用。但是，阿替普酶的半衰 期相对较短，而且有一定程度出血的风险[1°_11]。银 杏内酯注射液中的主要有效成分为白果内酯、银杏 内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C等，其具有改善心脑血管和末梢循环、神经功能的生物活性的作用，发挥通经活络、活血化瘀的功效M。现代药理学研 究表明，银杏内酯注射液具有抑制兴奋性氨基酸释放，增强线粒体呼吸链功能、抑制胶质细胞增殖活化、增加胶质细胞及神经元能量供给的作用，从而 进一步发挥保护神经元的作用。另外，银杏内酯在 对抗血小板聚集、抗炎方面也发挥出-定的积极作用M。本次研究结果显示，观察组后的疗效评价明显优于对照组，说明在阿替普酶的基础上加用银杏内酯注射液，能够更加显著地改善患者的神经功能，提局疗效。
Lp-PLA2、NSE、GFAP在脑血管疾病患者的神经损伤过程中发挥一定的作用。Lp-PLA2是一种 非钙离子依赖性的活性磷酯酶，大多数的Lp-PLA2 与胆固醇相结合，水解体内氧化型低密度脂蛋白胆固醇，进而形成一系列的促炎介质而促进机体形成动脉粥样硬化性斑块[14]。NSE特异性定位于神经
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元中，当脑实质及脱髓鞘发生病变时，神经元胞内 的大量NSE释放入脑脊液和血液，从而造成血中NSE
水平显著升高，而其水平可以在一定程度上反映脑组织的损伤程度[|5]。GFAP主要分布在星形胶 质细胞中，是胞浆内特有的内架蛋白，当神经组织 受到损伤后，破坏了星形胶质细胞，大量的GFAP释 放进入血液而造成血GFAP水平上升[16]。本次研宄 结果显示，后，两组患者的Lp-PLA2、NSE、GFAP水平均明显下降，而加用银杏内酯注射液的观察组患者Lp-PL A2、NSE、GFAP水平下降幅度更大，提示银杏内酯注射液能够降低缺血缺氧对神经元和胶质细胞的损伤，减少相关细胞因子的释放从而促进神经组织的修复，保护神经血管单元和脑组织。
急性脑梗死发生后，患者大脑出现短暂性的缺血缺氧状态，而缺血缺氧又会引发脑部损伤的一系列病理生理学反应，最终造成神经损伤。SOD是天 然的降解、清除自由基的抗氧化酶，通过清除机体多余的有害自由基而保护脑细胞不受氧自由基的损害。M DA是膜脂过氧化最重要的产物之一，它 的产生还能加剧细胞损伤，可通过MDA了解膜脂 过氧化的程度，以间接判断机体组织受氧自由基的损坏程度[〜。N O是一种具有神经毒性的自由基，能够作用于超氧化自由基而形成过氧化亚硝酸盐或者氧化生成亚硝酸阴离子，参与脂质的过氧化损 伤。在急性脑梗死发生后，激活诱导型NO合酶，从 而催化产生大量的NO，过量的NO会产生严重的细 胞毒性作用，从而损伤神经元和脑组织[18]»本研宄结果显示，在阿替普酶的基础上加用银杏内酯注射液，患者SOD水平明显升高，而MDA、NO水平明显 降低，提示银杏内酯注射液具有清除自由基、抗氧 化的作用，保护缺氧受损的神经细胞，进而达到改善患者神经功能缺损的效果。
VEGF属于糖蛋白的一种，其在脑梗死的发生发展过程中具有重要的作用，其促进内皮细胞的生 长、转移等，调节血管的渗透性和脑组织水肿。随 着梗死程度和面积的增加，其水平也明显升高，因此可以作为脑梗死检测的一个指标[19]。ET-1是机 体内对心脑血管功能具有重要调节作用的因子，具 有维持血管张力和系统稳定的作用。而当急性脑梗死发生后，缺氧以及异常的氧化代谢均会刺激机体产生大量ET-1而使其水平显著升高[2°]。TNF-a 是由血管内皮、单核巨噬等细胞分泌的具有广泛功能的细胞因子，当机体受到有害刺激产生炎症反应时，血管壁细胞在炎症介质的作用下产生大量的TNF-a，从而促进血管内皮细胞及血管平滑肌细胞
的增殖而参与动脉粥样硬化发生的过程。另外，TNF-a可引起或加重脑缺血缺氧状态，加重神经功
能的缺损程度，其水平与脑梗死的病情程度呈正相
关[21]。本研宄结果显示，观察组患者VEGF、ET-1、TNF-a水平下降程度更大，提示银杏内酯注射液能
够更加显著地改善脑梗死患者的内皮功能、减轻炎
症反应。
综上所述，对急性脑梗死患者采用银杏内酯注
射液联合阿替普酶，不仅可以显著减轻患者的
神经功能缺损，提高近期疗效，具有提高机体抗氧
化抗炎能力的作用，值得临床进一步研究应用。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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