EAN2022｜看多发性硬化领域，“老当益壮，新人辈出”
*仅供医学专业人士阅读参考
特立氟胺MS，EAN 2022提供了更多的充分依据，让临床医生手中的“武器”变得更加锋利。
2022年6月25日至28日，备受神经病学领域瞩目的第8届欧洲神经病学大会（EAN）在维也纳举行。脑血管病、运动障碍、癫痫、神经免疫性疾病、认知障碍、周围神经病……各个门类应有尽有。其中，多发性硬化（MS）作为一类神经系统自身免疫性疾病，相关研究近年来发展迅速，一直是EAN的热门疾病。本届大会，向我们展示了MS风平浪静之下的暗流奔涌，特立氟胺MS的中国声音以及特立氟胺在特殊人中的使用。本篇采撷3个主题与大家分享，以飨读者。
▌ 什么是阴燃病灶？
世界上最壮的人
近年来，越来越多的研究提示，MS患者即使未发生复发，脑内也可能存在阴燃病灶（smouldering disease），甚至阴燃病灶在疾病早期就已经发生[1]。图1生动的展示了具有阴燃病灶的MS患者的一些表现。
图1 MS患者阴燃病灶的一些表现（图片来源：EAN大会，演讲主题为“Facing the challenge：recognising and managing smouldering disease”的PPT）阴燃病灶其实是一个概括性的词汇，其特点是与神经退行性改变有关的慢性炎症，可导致疾病残疾的进展（图2）。阴燃病灶可累及白质和皮质，在疾病早期尚未发生临床症状时就已经开始出现，贯穿MS整个病程。
图2 MS阴燃病灶（图片来源同图1）那么阴燃病的病理驱动因素有哪些呢？大致可以分为6类（图3）[1]：（1）脱髓鞘、能量缺乏，如线粒体功能障碍；（2）中枢神经系统（Central nervous system, CNS）或系统性感染：EB病毒、人内源性逆转录病毒、尿路感染、肺部感染等；（3）固有免疫激活：小胶质细胞激活，星形胶质细胞增生等；（4）适应性免疫因素：鞘内B细胞和浆细胞，寡克隆IgG带，补体激活，抗体Fc受体激活，细胞毒性T细胞激活等；（5）生活方式和合并症：缺乏锻炼、吸烟、不健康饮食等；（6）年龄因素：年龄相关的铁质沉积，端粒缩短，无法再髓鞘化等。
图3 MS阴燃病灶的病理驱动因素[1]▌ 阴燃病灶的评估方法MS阴燃病灶如同平静水面下的汹涌暗流，很多看似病情稳定的患者，实际上在生活中可能已经出现了一些功能下降。MS阴燃病灶，在临床上其实可以通过一些评估方法进行观察和早期发现。2022 EAN就提供了一些评估方法。（1）生物标志物
研究较多的是神经丝蛋白轻链（Neurofilament light, NfL），在临床症状发生前6年，MS患者就出现了血清NfL升高[2]。
（2）运动功能评估
定时25英尺步行（Timed 25-Foot Walk Test, T25-FW）用于评估患者的下肢功能。9孔钉测试（the 9-hole peg test, 9HPT），用于评估患者的上肢功能。扩展残疾状态量表评分-Plus（expanded disability status scale-Plus, EDSS-Plus）则为MS疾病进展提供了一种综合性的评估方式（图4）[3]。
图4 EDSS-Plus
（3）认知功能评估
阴燃病灶可以对患者的认知功能造成影响。一项对27例影像学孤立综合征患者的研究发现，1/3的患者存在全面的认知功能下降，最常受损的认知域为言语加工和记忆[4]。MS简明国际认知评估（the Brief International Cognitive Assessment for MS, BICAMS）[5]可对患者的不同认知域进行评估。BICAMS包括3个测试：1）符号‐数字模式测验（the Symbol Digit Modalities Test, SDMT）；2）加州语言学习测验-Ⅱ（The California Verbal Learning Test-Ⅱ, CVLT-Ⅱ）前5项回忆测验；3）简明视空间记忆测试-修订版（The Brief Visuospatial Memory Test –Revised, BVMT-R）前3项回忆测验。
（4）影像学评估
影像学上，可通过磁共振、正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）评估阴燃病灶（图5）。提示阴燃病灶的特征有中央静脉征、顺磁性边缘病变、缓慢进展病变（slowly evolving lesions, SEL）、软脑膜下皮质病变、弥漫性小胶质细胞激活、脑萎缩。
图5 一例55岁影像学孤立综合征患者的磁共振[4]
B细胞、小胶质细胞和BTK抑制剂
对阴燃病灶进行干预，将从整体上减缓CNS炎性病变，阻止MS患者缓慢下降的神经功能。目前已经上市的MS疾病修饰（disease-modifying treatment, DMT）药物，主要针对外周驱动的急性局灶性炎症[6]，对于阴燃病灶作用有限。以往认为CNS是自身免疫攻击的被动靶点，但目前认为CNS也主动参与了MS的病理过程。CNS中的驻守B细胞可以形成滤泡结构，
导致炎症和神经退行性改变[7]，而这些CNS驻守B细胞不受B细胞耗竭药物的影响[8]；小胶质细胞是CNS中最常见的免疫细胞，生理状态下促进CNS稳态。小胶质细胞的主要作用有吞噬病原体和细胞碎片，维持突触和脑网络的完整性，维持和促进髓鞘化等，激活后的小胶质细胞在神经免疫和神经退行性改变中均发挥着重要作用，是MS阴燃病灶的重要驱动因素[9,10]（图6）。
图6 小胶质细胞在阴燃病灶中的驱动作用（图片来源：EAN大会，演讲主题为“The need to target smouldering disease”的PPT）布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）是
一种细胞质非受体酪氨酸激酶，通过多种细胞表面分子传递信号，并在除T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血系统细胞中表达[11]。在B细胞和小胶质细胞发挥免疫学作用的信号通路中，BTK是其中的重要激酶[12]。BTK抑制剂一方面可以调节B细胞功能，另一方面可以阻止小胶质细胞的活化，减少炎性细胞因子的释放，进而有助于减少轴突损伤和突触丢失（图7）[12]。因此，BTK抑制剂在MS阴燃病灶方面具有良好的前景。
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