【茗嘉research】轻、中、重度阿尔兹海默症—多奈哌齐
多奈哌齐，属于第⼆代中枢性⼄酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI），是⽬前国内唯⼀⼀个能同时⽤于轻、中、重度阿尔兹海默的药物，在FDA批准的三种AChEI药物中（另外两种：卡巴拉汀、加兰他敏），安全性与耐受性最好，是⽬前轻、中度AD的“⾦标准”。
作者|@吕⼦睿编辑|@江南
AD药物简介
⽬前，美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准的阿尔兹海默症（AD）药物共6种，其中4种为⼄酰胆碱酯酶抑制剂，分别为：他可林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏；1种NMDA受体拮抗剂：美⾦刚，和⼀种复⽅制剂：美⾦刚-多奈哌齐复⽅制剂，这些药物均起到不同程度的减轻AD症状，延缓AD进程的作⽤。其中，他克林是第⼀个AD药物，作为第⼀代中枢性⼄酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，由于其肝毒性强，毒副作⽤明显，⽬前已经退市，同时该药并未在中国获批上市。
多奈哌齐简介
多奈哌齐（Donepezil）属于第⼆代中枢性⼄酰胆碱酯酶抑制剂，由⽇本卫材（Eisai）制药株式会社研发，并与辉瑞合作进⾏了全球市场的开发。1996年11⽉获美国FDA批准上市，成为全球第⼆款AD对症治
疗药物，商品名为“Aricept”（安理申）。1999年9⽉，卫材在中国市场推出Aricept，轻度⾄中度AD。2017年，中国⾷品和药品监督管理总局（CFDA）批准Aricept的额外适应症，⽤于重度阿尔茨海默⽒症（AD）的，使Aricept成为中国⾸个涵盖轻、中、重度AD宽适应症的AD对症药物。截⾄⽬前，Aricept已在全球50多个国家地区上市，是⽬前全球抗阿尔兹海默症药物市场的领军药物之⼀。图1 卫材与盐酸多奈哌齐结构
2009年，卫材多奈哌齐的市场达到辉煌巅峰，销售峰值39.9亿美元，但2010年专利期满后其销售额逐年下滑，2017年销售额仅为1亿元左右。但该药在国内市场的销售额始终保持稳增。
⽬前，我国药监部门已批准15家企业⽣产多奈哌齐制剂，主要剂型有⽚剂、胶囊、分散⽚、⼝腔崩解⽚等。在国内市场销售的主要⼚商是卫材（中国）药业、江苏豪森药业、重庆植恩药业、陕西⽅⾈制药、⼭东罗欣药业、西安海欣制药、贵州圣济堂制药、扬⼦江药业集团上海海尼药业、天津⼒⽣制药、⼭东淄博新达制药、厦门⾦⽇制药、⼭东⽅明药业、辅仁药业集团等，主要商品名有安理申、阿瑞斯、赛灵斯、诺冲、加奇、扶斯克、盖菲、思博海等。
（来源：v/WS04/CL2042/）
图2 CFDA批准的多奈哌齐药物制剂
卫材（Eisai）公司
⽇本卫材株式会社（Eisai），是⼀家以研究开发医药产品为主的跨国公司，总部设在⽇本东京，始建于1941年，其海外分⽀机构、⼦公司和⼯⼚分布于欧洲、美洲和亚洲各地。研究领域主要集中于神经病学、胃肠病学以及肿瘤学领域。
卫材于上世纪90年代初进⼊中国市场。⾃1991年先后成⽴沈阳卫材制药有限公司和卫材（苏州）制药有限公司，并于2002年正式更名为卫材（中国）药业有限公司，为⽇本卫材株式会社全额投资成⽴的独资制药企业。伴随着中国业务的发展，于2010年成⽴卫材（苏州）贸易有限公司，于2014年成⽴卫材（中国）投资有限公司，并于2015年通过全额收购本地仿制药企业正式成⽴卫材（辽宁）制药有限公司。⾄此，形成了以卫材（中国）投资有限公司为资控管理，以卫材（中国）药业有限公司、卫材（辽宁）制药有限公司、卫材（苏州）贸易有限公司为业务⽀撑的发展模式。为适应中国业务的快速发
展，2014年11⽉卫材（中国）药业有限公司注射剂⼯⼚竣⼯，2017年11⽉新固体制剂⼚房落成，卫材中国的产能得到迅速提升。⽬前，总注册资本10,854万美⾦，在中国销售的药品有⼗余种，主要集中在中枢神经系统，消化领域，内分泌和⾻科领域。卫材中国的销售额已连续⼗余年保持在华⽇资制
10,854万美⾦，在中国销售的药品有⼗余种，主要集中在中枢神经系统，消化领域，内分泌和⾻科领域。卫材中国的销售额已连续⼗余年保持在华⽇资制药企业的第⼀位置。（以上信息来源：卫材中国官⽹，www.eisai/）
⽂献分享
多奈哌齐对于重度阿尔兹海默症临床效果的研究综述1：
(来源：Adlimoghaddam, A.; Neuendorff, M.; Roy, B.; Albensi, B. C. A review of clinical treatment considerations of donepezil in severe Alzheimer's
disease. CNS Neurosci Ther 2018, 24, 876-888.)
图3. ⽂献原⽂标题截图
扬子是谁背景
痴呆症是⼀种退⾏性疾病，患者⼤脑损伤不断加重，最终严重⼲扰⽇常活动。阿尔兹海默症（AD）是最常见的痴呆症致病原因（65‐80%)。国际阿尔兹海默症协会（ADI）的⼀份报告估计2, 3，2015年全世界有4,680万⼈患有痴呆症，预计到2030年这⼀患病⼈数将翻⼀番，到2050年将增加三倍以上。同时，AD的⼗分昂贵，给患者及其照顾者均带来了巨⼤的经济负担。根据2015年世界⽼年痴呆报告，2015年全球痴呆症的估计成本为8180亿美元，到2030年这⼀费⽤将达到2万亿美元3, 4。⽬前尚没有治愈AD的⽅法。然⽽，⼀些药物可以帮助缓解AD的⼀些症状，减缓疾病的进展。如果在疾病的早期阶段使⽤这些药物，效果会更好。
⼄酰胆碱是神经系统中的⼀种关键神经递质，其相应受体与学习和记忆过程密切相关。从出现AD症状3.5年后的患者⼤脑中取出的组织活检表明，疾病的早期，患者脑内已出现神经递质病理学改变，⼄酰胆碱合成和胆碱⼄酰转移酶活性的降低，⽽这与患者的认知障碍密切相关。⼄酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂通过对⼄酰胆碱酯酶的可逆性抑制，使⼄酰胆碱(ACh)在突触处积累，延长并且增加⼄酰胆碱的作⽤，从⽽改善AD患者的认知功能。⽬前，常⽤的AChE抑制剂均被批准⽤于在轻度⾄中度阶段AD，
⽽多奈哌齐是唯⼀⼀个被批准⽤于AD所有阶段（轻度、中度和重度）的选择性AChEI。
⽅法
⽂章以“多奈哌齐”，“阿尔兹海默症”，“重度”作为关键词，在PubMed数据库内进⾏检索，选择了三项双盲、安慰剂对照、随机研究，⼀项事后分析研究和⼀项亚组分析研究进⾏进⼀步分析，讨论了多奈哌齐在不同剂量下（5，10，23 mg/d）的临床有效性和⽤药风险。
(来源：同图3)
图4. 5项多奈哌齐临床研究设计表
结果
多奈哌齐有助于患者认知和整体功能的改善，其中患者的SIB评分（严重损害量表评分，severe impairment battery (SIB) scores）的持续改善最为明显。例如，Homma等⼈在2008年的研究证明，5 mg/d和10 mg/d多奈哌齐组患者的SIB评分均明显优于安慰剂组，其中，5 mg/d多奈哌齐组与安慰剂组间SIB评分的平均差异为6.7（P = 0.001），10 mg/d组与安慰剂组评分的平均差异为8.9（P = 0.001）。SIB评分共分记忆、社会互动、语⾔、注意⼒、视觉空间能⼒、⾏为、结构和定向多项考察指标，适⽤于评估中重度AD患者的认知功能，得分越低，表明认知功能损伤越严重。其中，多奈哌齐对患
者语⾔、记忆、⾏为的改善最为明显，对患者组织能⼒的改善似乎也有积极作⽤，虽然效果很⼩，但与安慰剂组相⽐具有统计学差异。
(来源：同图3)