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表示：肾脏血管收缩与内皮素B(Endothelin,ET-B)受体表达下降，内皮素A(Endothelin,ET-A)受体表达增加有关,
ET-A/ET-B受体表达不平衡是AKI发生的机制之一，而在接受螺内酯的小鼠中没有观察到ET-A/ET-B受体表达不平衡，从而猜测螺内酯是通常调节ET-A/ET-B受体而预防AKI。螺内酯在动物实验中被证实可预防缺血再灌诱导的AKI，但目前仍缺乏有说服力的临床研究资料，一项随机、安慰剂对照临床试验[9]就提出相反的观点，表明螺内酯不仅不能保护心脏手术术后休克所致的AKI的发展，并且存在高钾风险。螺内酯在AKI的作用仍需大量研究加以证实。
螺内酯可能是对缺血再灌介导的AKI有效的，但是使用螺内酯有引起高钾血症的高危风险。最近的研究表明，第三代非甾体MRA BR-4628既可以预防及AKI，且引起高钾血症的风险较少。研究发现它在预防缺血再灌介导的AKI(在缺血前48小时给药)或(在缺血诱导后3小时给药)方面同样有效。另外研究还表明，肾脏缺血再灌时内皮素-1 (Endothelin,ET-1)升高,ET-1作用于ET-B受体,Cys-S-OH发生变构而使p-S1177eNOs活化抑制从而引起血管扩张剂NO生成减少。BR-4628阻止ET-B变构及提高NO的有效利用率，从而起到预防、缺血再灌引起的AKI[10]。此外,BR-4628在炎性肾病中也起一定作用,Frank Y.Ma等[11]的研究表明,BR-4628对小鼠新月体性肾小球肾炎有抑制作用且不引起肾
小管功能障碍。BR-4628的小鼠中观察到肾小球巨噬细胞和T细胞显著减少和肾脏促炎症因子(CCL2,TNF-α, IFN-γ)和促纤维化分子(Ⅰ型胶原蛋白，纤连蛋白)的基因表达减少，且不引起高钾血症，这一发现值得进一步研究非甾体MRA在炎症性肾脏疾病的作用。BR-4628因不影响血钾被视为一种有前景的新型药物，但目前仍缺乏BR-4628相关的大型临床研究，其在长期使用过程中带来的不良作用仍未知，应引起研究者足够的重视。
3MRA与CKD
2012年发表于The Lancet杂志上的首个中国CKD横断面调查研究[12]结果显示：我国CKD总患病率为10.8%，预计有1.195亿患者。受访者中,eGFR<60ml·min-1·1.73-m2和白蛋白尿的发生率分别为1.7%和9.4%。在受访者中,CKD知晓率仅12.5%。临床上有许多方法可延迟肾损伤的进展，迄今为止，主要延缓CKD和ESRD进展的方法为使用RAAS阻断剂，包括ACEI和ARB试剂。这些药物已经成为伴有蛋白尿CKD患者的常用方案,ACEI和ARB均显著降低蛋白尿和终末期肾脏病的风险(约20%~30%)。但是，单用大剂量ACEI或ARB 并不能完全抑制肾RAAS，且使用一段时间后有高达40%的患者出现“醛固酮脱逸”，即后一个月血浆醛固酮水平明显下降，后3~6个月，反而超过基础水平[13]。“醛固酮脱逸”现象的发生导致ACEI或ARB的靶器官保护效应逐渐消失，是造成心衰患者疾病发生发展的重要原因。在过去的十年中，一些研究者已经研究了向ACEI或ARB加入MRA的作用，以试图放大RAAS阻滞剂的肾保护作用。大量的随机对照临床研究均表明，在糖尿病患者[14-15]、非糖尿
病肾病患者(包括免疫球蛋白A肾病，良性肾硬化和膜性肾病)[16-17]的中，与单独的ACEI和/或ARB相比，螺内酯+ACEI和/或ARB明显减少24小时蛋白尿、减缓GFR下降。然而，有研究[18]却得出相悖的结论，对具有难治性高血压和CKD3期的受试者的回顾性研究显示，螺内酯+ACEI和/或ARB与单独的ACEI 和/或ARB相比两组蛋白尿无明显差异，且增加血清肌酐水平(从1.5±0.3到1.8±0.5mg/dl)和减少eGFR(从48.6±
8.7到41.2±11.5ml·min-1·1.73-m2)。然而，评估MRA在CKD和蛋白尿患者中的作用的大多数试验是小型试验并且随访时间短，它们对肾结果、死亡率和安全性的长期影响仍然不确定。此外，未评估将MRA加入ACEI和ARB对死亡率和长期肾结果的影响。买红妹近况
实验证实MRA发挥肾脏保护作用,MRA与ACEI(或ARB)的组合在患有CKD，糖尿病性肾病或其它蛋白尿疾病的患者中产生更大的抗白蛋白效应。此外，许多研究发现，螺内酯可以减少CKD患者脑血管意外发生风险、减轻环孢素A性肾病、马兜铃酸肾病肾脏病变。Matsumoto[19]开展一项大型开放、随机试验以评估终末期肾脏疾病血液透析患者的脑血管事件结果，研究发现螺内酯组(25毫克/天)与对照组相比，主要结果(心血管和脑血管事件所致死亡)和次要结果(全因死亡)均显著减少。Macunluoglu B等[20]的研究结果表明慢性环孢菌素肾毒性作用可以通过螺内酯阻断，接受螺内酯组肾间质纤维化程度明显较对照组轻，肾小球滤过率下降程度也较小，并且表明螺内酯的作用可能是通过下调血小板源性生长因子B(PDGF-B)和转化生长因子β(TGF-β)表达相关。另外，在大鼠梗阻性肾病动物模型试验
中[21]发现，螺内酯可以抑制TGF-B1表达，抑制肾小管，间质细胞的表型转化，进而抑制细胞外基质堆积，从而延缓肾间质纤维化的发展。
大量前瞻性、大规模、双盲，随机试验研究显示，螺内酯和依普利酮在患有慢性心力衰竭和左室射血分数下降的患者中有效降低心血管死亡率、心力衰竭住院率以及总死亡率，但它们在临床上仍然没有得到充分利用，这主要是由于有引起高钾血症和肾功能不全的风险[22]。Finerenone(BAY94-8862)是具有高口服生物利用度、高度选择性的非类固醇MR拮抗剂。Delbeck M[23]的一项研究表明Finerenone相对于安慰剂减少了心脏和肾脏结构肥大、血浆前脑利钠肽(pro-BNP)水平、促纤维化和重塑生物标记基因(Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子，骨桥蛋白，基质金属蛋白酶-2)而不降低血压。患有慢性心力衰竭和左室射血分数下降的患者中,finerenone(5~10mg/d)与螺内酯(25或50mg/d)在降低血浆脑钠肽与蛋白尿水平一样有效，但是产生的高钾血症和肾功能恶化明显少于安体舒通，并且这些差异在年龄>75岁的患者保持一致。糖尿病肾病相关的慢性心衰发病率快速增长，目前仍缺乏有效的药物,finerenone在临床前、I期、II期临床研究中已展现出较好的疗效和安全性,finerenone与安慰剂相比改善尿白蛋白与肌酐比值，并保持良好的血流动力学作用，不影响血钾水平，所有finerenone剂量组耐受性良好，引起的突发不良事件和严重不良事件在所有finerenone组和标准组类似[24-25]。目前在进行的Ⅲ期临床研究是一项双盲、对照、国际多中心的
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临床试验，主要测试finerenone在慢性心衰患者和糖尿病肾病患者中的有效性和安全性[3]，如果假设证明是正确的，将为具有左室射血分数下降和中度CKD的这些高风险患者的开辟道路。
4MRA与肾脏移植
肾移植是终末期肾病患者有效的方法。尽管在手术方面和免疫抑制方面取得了巨大进步，但移植物长期存活问题仍未得到解决，慢性同种异体移植物功能障碍仍然是晚期移植物衰竭的主要原因。慢性移植肾病是各种原因所致的移植肾在组织学和功能上进行性、不可逆转的逐渐恶化状态，是术后远期移植肾失功能的主要原因，其特征主要包括移植血管病变、间质性纤维化、肾小管萎缩和局灶性肾小球硬化[26]。越来越多的证据表明醛固酮通过与盐皮质激素受体相互结合直接参与肾脏疾病的发展，并且动物实验证明MRA在肾缺血再灌注损伤、CKD中获益良好，这些结果推动了MRA可以作为慢性移植肾病的一种新的潜在方法的假说。Femke Waanders 等[27]的研究表明螺内酯能有效减少移植肾肾小球硬化、肾小球巨噬细胞浸润以及明显减少患者蛋白尿水平，螺内酯选择性改善大鼠肾慢性移植肾病中的移植血管病变和肾小球病变，然而，螺内酯不影响肾间质纤维化、间质巨噬细胞浸润、肌酐清除率。虽然螺内酯保护移植血管、肾小球的具体机制仍未知，但这些结果表明螺内酯可能具有移植肾保护潜力并有望成为未来肾移植中的辅助以改善慢性移植肾病。在一项纳入20名
接受活体肾脏移植患者的研究[28]中发现，螺内酯组与安慰剂组相比，虽然肾功能与肾小管坏死标志物两组无差异，但螺内酯组氧化应激的标记物“尿过氧化氢”较安慰剂组减少，从而推断螺内酯可减轻移植肾氧化应激而起保护肾脏作用。另外，值得关注的是移植术后患者需长期服用免疫抑制剂，环孢菌素相关的肾毒性是引起慢性移植肾病的重要原因，如前文所述螺内酯可阻断环孢素A相关的肾毒性，减轻移植肾肾小球纤维化[20]。至于MRA是否能减少移植肾脏AKI发生率或保护移植肾，仍需要大量的研究进一步证明。
5MRA使用的安全性
尽管实验表明在心血管和肾脏疾病中MRA具有潜在的益处，但其在临床使用仍受到限制。动物中使用的螺内酯剂量(20mg/kg)比用于临床的剂量高得多，这提出了在保证安全性的情况下其是否将在临床上有效的问题。高剂量的螺内酯剂量增加了高钾血症、肾功能障碍以及其抗雄激素副作用的风险，使用更具选择性的依普利酮，可能产生较少的副作用，但其效力仅为螺内酯的50%~70%[29]，两者还增加肾素、血管紧张素II和醛固酮的血浆水平，这可能降低它们的有效性(通过醛固酮的非基因组效应)。另外，它们不能用于具有S810L突变(多发性和创伤性高血压关联的功能获得性突变)的患者[30]。BR-4628是一种具有低钙通道结合活性的二氢吡啶类MRA，它表现出对盐皮质激素受体更大的敏感性和效力，并且迄今为止仍未有BR-4628引起高钾血症的相关报告。虽然这个发现非常有前途，但我们必须谨慎地解释它，因为大鼠食物中的钾含量可能比人类饮食更受控制，并且还因为在24小时
缺血后期间食物摄取通常减少，我们不能排除大鼠没有足够的时间发展高钾血症的可能性。因此，需要另外的研究来证实
BR-4628不会增加高钾血症的风险。糖尿病肾病患者在RAAS 阻断剂药物中加用finerenone可改善肾功能标志物，且出现高钾血症概率很低，但finerenone仍处于研究阶段，真正对某种疾病的疗效还需更多的循证医学依据，同时其大剂量服用时所致恶心、腹泻等消化道不良反应不容忽视。
6总结与展望
惠特妮 休斯顿现有的研究表明盐皮质激素受体拮抗可能是一种有前景的预防及AKI、延缓CKD进展、保护移植肾的药物，尤其是BR-4828、finerenone等第三代非甾体类MRA具有强大的肾脏保护效力且对血钾影响少，但目前数据仅仅来源于动物实验研究，仍缺乏相关大型临床研究，因此盐皮质激素受体拮抗的疗效还需更多的循证医学依据，在未来应开展大量的开放性、前瞻性、随机性研究去进一步证实盐皮质激素受体拮抗在预防、AKI、CKD、肾移植的作用。
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