论㊀著
黄榕彬，谷铁波∗(湘潭市第一人民医院药剂科，湖南湘潭４１１１０１
)[摘㊀要]㊀目的：探讨替加环素颅内给药超说明书用药的合理性，为临床提供参考.方法：在１例泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染病人的过程中，临床医师与药师共同分析讨论，参照文献报道采用超说明书联合静脉滴注与颅内(脑室/鞘内)
注射替加环素泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染，全程实施药学服务.结果：病人的颅内感染得到了控制，意识逐渐恢复且无神经系统药品不良反应发生.随访３个月，病人的一般状况良好，意识㊁肢体功能逐渐好转.结论：替加环素静脉滴注联合颅内给药可能是耐药细菌所致颅内感染的一种选择.
[关键词]㊀替加环素；颅内给药；超说明书用药；鲍曼不动杆菌，泛耐药[中图分类号]㊀R ９７８．１４,R ９６９．３㊀㊀㊀[文献标志码]㊀A㊀㊀㊀[文章编号]㊀１６７１Ｇ２８３８(２０１９)０３Ｇ０２２６Ｇ０４
D O I :１０．５４２８/p
c a r ２０１９０３１７O n e c a s e o f i n t r a c r a n i a l a
d m i n i s t r a t i o n o f t i g
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Ｇr e s i s t a n t A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i i n t r a c r a n i a l i n f e c t i o n
HU A N G R o n g b i n １,G U T i e b o ∗
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j e c t i o no ft i g e c y c l i n e w a sa p p l i e da n d p h a r m a c e u t i c a lc a r e w a s p e r f o r m e di nt h e w h o l e p r o c e s so ft h et r e a t m e n t ．R e s u l t s :I n t r a c r a n i a l i n f e c t i o no f t h e p a t i e n tw a s c o n t r o l l e d ,p a t i e n t c o n s c i o u s n e s s g r a d u a l l y r e c o v e r e da n dt h e r ew e r en oa d v e r s ed r u g r e a c t i o n s i n v o l v i n g n e r v o u s s y s t e m．T h r e e Ｇm o n t h m e d i c a l f o l l o w Ｇu p s i n d i c a t e dt h a t t h e g e n e r a l c o n d i t i o n so f t h e p a t i e n tw e r e g o o d ,c o n s c i o u s n e s s a n d l i m b f u n c t i o n g r a d u a l l y i m p r o v e d ．C o n c l u s i o n :I n t r a v e n o u s i n f u s i o n c o m b i n e dw i t h i n t r a c r a n i a l i n j e c t i o n o f t i g e c y c l i n em i g h t b e t h e r i g h t c h o i c e f o r t h e t r e a t m e n t o f i n t r a c r a n i a l i n f e c t i o n s c a u s e db y d r u g
Ｇr e s i s t a n t b a c t e r i a ．[K E Y W O R D S ]㊀t i g e c y c l i n e ;i n t r a c r a n i a l i n j e c t i o n ;o f f Ｇl a b e l u s e o f d r u g s ;A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i ,e x t e n s i v e l y d r u g
Ｇr e s i s t a n t [P h a r m C a r eR e s ,２０１９,１９(３):２２６Ｇ２２９
]作者简介㊀黄榕彬(女)，硕士，主管药师．
E Ｇm a i l :６７５２８３５０８＠q q
．c o m ∗
通信作者(C o r r e s p o n d i n g a u t h o r )：谷铁波,E Ｇm a i l :h u a n g _
l c y
x １６８＠１６３．c o m ㊀㊀鲍曼不动杆菌(A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i ,A B )
是医院感染重要致病菌之一，其导致的病人颅内感
染比例高达３．６％~１１．２％[１],
由多重耐药或泛耐药A B 引起的颅内感染预后极差，在美国的一项大型研究中，由A B 导致的院内血液感染全因死亡率约为３４％[２],A B 导致的颅内感染已成为神经外科
I C U 的难题.替加环素是首个甘氨酰环素类
抗菌药，其抗菌谱几乎覆盖了所有的G －菌㊁G ＋菌和厌氧菌.泛耐药A B 对其保持高度敏感，在细菌耐药很严峻的形势下，替加环素具有重要的临床价值.目前，美国F D A 和我国C F D A 批准替加环素的临床用药途径仅为静脉滴注，但该药血脑屏障通
透性差，在脑组织中药物是否可以达到有效浓度仍不明确，泛耐药A B 颅内感染经常处于无药可用的棘手状况.本文报道国内首例替加环素静脉滴注联合颅内给药成功泛耐药A B 引起的颅内感染，探讨替加环素颅内给药超说明书用药的合理性,
旨在为临床合理用药提供参考.１㊀病例资料
㊀㊀病人，女性,５７岁，体重６５k g
，于２０１７Ｇ０４Ｇ１５入住湘潭市第一人民医院.入院前１h ，病人无明显诱因出现意识障碍，非喷射样呕吐两次，呕吐量约２００m l
泛，
伴尿失禁，无肢体抽搐㊁发热㊁寒战等症状，家属发现后立即将病人送至本院.病人既往有高血压病史，服用左氨氯地平片２．５m g ,q d ，用药依从性不详.病人的个人史㊁家族史㊁婚育史㊁过敏史无特殊.病人在N I C U 期间的重要临床信息及时
间轴见图１.病人在N I C U ６９d 后转至神经外
６２２ 药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s ㊀２０１９J u n ;１９(３
)黄榕彬，等．用替加环素颅内给药一例泛耐药鲍曼不动杆菌的颅内感染
图１㊀病人在N I C U期间的重要临床信息及时间轴
F i g u r e１㊀I m p o r t a n t c l i n i c a l i n f o r m a t i o na n d t r e a t m e n tＧt i m e a x i s
o f t h e p a t i e n t d u r i n g s t a y i nn e u r o s u r g i c a l i n t e n s i v e c a r e u n i t
T：体温;P：脉搏;R：呼吸;B P：血压;W B C：白细胞;N：中性粒细胞占比;C R P:C反应蛋白;P C T：降钙素原;
P O２：氧分压;P C O２：二氧化碳分压;A B：鲍曼不动杆菌;N I C U：神经外科重症监护室 ７２２
药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０１９J u n;１９(３)
黄榕彬，等．用替加环素颅内给药一例泛耐药鲍曼不动杆菌的颅内感染
科普通病房.药师随访３个月，病人病情稳定，颅内感染未复发，规律行高压氧㊁康复，意识逐渐好转.
２㊀分析和讨论
２．１㊀泛耐药A B颅内感染的㊀泛耐药A B引起的颅内感染困难，预后差，病死率高，临床可选用的抗菌药物种类少.本例病人为颅内㊁肺部㊁伤口多部位泛耐药A B感染，选择抗菌药物时应综合考虑药物对病原菌的敏感性，以及在感染部位的分布浓度，尤其是透过血脑屏障的能力.泛耐药A B 颅内感染需要多种抗菌药物联合㊁大剂量㊁长疗程给药.根据«中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读»，泛耐药A B感染常采用两药联合，甚至三药联合方案，如以舒巴坦钠或含舒巴坦钠的复合制剂或多黏菌素或替加环素为基础，联合以下品种：碳青霉烯类抗生素㊁米诺环素(或多西环素)㊁喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药等[３].根据本院药品供应情况及药敏试验结果，该病人选择以头孢哌酮钠/舒巴坦钠为基础，联合替加环素静脉滴注㊁阿米卡星鞘内注射抗感染，但效果不佳.磷霉素具有分子量小㊁渗透性强㊁血浆蛋白结合率极低(＜５％)㊁血脑屏障透过率高等优点[４]，且体外实验证实其具有破坏A B生物被膜的作用[５]，与其他多种抗菌药物，如头孢哌酮钠/舒巴坦钠具有明显的协同作用[６].因此，临床药师建议在头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合替加环素基础上加用磷霉素.三药联合５d后，脑脊液细菌培养并未转阴，且形成硬膜外脓肿,A B颅内感染控制不佳.
㊀㊀替加环素为时间依赖性抗菌药物，具有较长时间的抗菌后效应，药Ｇ时曲线下面积(A U C)随着剂量增加呈线性增加，即加大替加环素的剂量，疗效增强.因此，拟通过增加替加环素的剂量来提高疗效，但考虑到病人的经济压力过大而被迫放弃该方案.利福平易透过血脑屏障，能在脑组织中达到有效浓度，对A B有抗菌活性，与头孢哌酮钠/舒巴坦钠在体外具有协同作用[７].临床研究显示，利福平联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠对泛耐药A B颅内感染有一定的作用.采用利福平替代磷霉素，同时外科行脓肿清除术，之后病人体温平稳，意识好转，脑脊液细菌培养转阴.d３４病人的血培养和脑脊液培养均为阴性，病人在抗菌有效的情况下，临床症状恶化,d４５脑脊液细菌培养再次示泛耐药A B阳性，考虑可能产生了耐药A B.查阅相关文献资料，以多黏菌素为基础的联合方案能有效泛耐药A B.多黏菌素对A B的敏感性较高，体外敏感率＞９９．０％，对多耐药和泛耐药A B均可能有效[８]，但研究显示，静脉给药后其脑脊液透过率仅２５％[９]，而脑室或鞘内注射的神经毒性发生率高达１１％[１]，且目前国内无药.面对泛耐药A B颅内感染，临床面临 无药可选 的棘手难题.２．２㊀替加环素颅内给药超说明书用药的文献依据㊀替加环素对不动杆菌具有良好的抗菌活性，毒副作用轻微，尤其是神经系统药品不良反应(A D R s)少见.鞘内注射局部给药是抗菌药物给药方式之一.替加环素静脉滴注血脑屏障透过率低，颅内分布不足，限制了其对颅内A B感染的疗效，鞘内注射能获得较高的脑脊液药物浓度.替加环素颅内给药属于超药品说明书用药，临床药师查阅了国内外循证医学证据,２０１３年有文献[１０]报道１例替加环素鞘内注射成功术后颅内感染脑膜炎败血伊丽莎白菌的病例.病人接受静脉滴注哌拉西林钠/他唑巴坦钠㊁万古霉素和口服复方新诺明片２１d，同时鞘内注射替加环素，最后临床症状好转，脑脊液培养无菌.
㊀㊀２０１７年L a u r e t t i等[１１]首次报道了脑室内注射替加环素成功泛耐药A B所致脑膜炎的案例.开始时，静脉滴注替加环素(１００m g,q１２h)联合美罗培南(２g,t i d)和万古霉素(１g,b i d)，效果不佳，改用静脉滴注联合脑室内注射替加环素(２m g/d),１０d后脑脊液中细菌滴度反而增加，病人再次出现发热㊁寒战.为了增强抗菌效果，将替加环素脑室给药剂量增加至４m g/d，加用多黏菌素脑室内给药(６．０ˑ１０４U,q１２h，连续２d，然后剂量增至１．２ˑ１０５U,q１２h)，联合静脉滴注美罗培南(２g,q８h),２周后神经系统症状进行性恶化，病人神志不清，考虑多黏菌素神经毒性的可能性大，立即停止脑室内注射药物.停用几天后颅内感染复发，最终通过重新脑室内注射替加环素(４m g/d，脑室注射１个月余)，并且同时静脉滴注替加环素和美罗培南控制了颅内感染，也不再出现神经系统不良事件.
㊀㊀另一例A B颅内感染病人静脉滴注联合脑室注射替加环素(３m g/d)，并静脉滴注头孢哌酮钠/舒巴坦钠(２g,q８h)６d后，脑脊液培养仍见A B，此后替加环素脑室内注射的剂量增加到４m g, q１２h,３d后脑脊液培养即为阴性，且无明显A D R s[１２].因此，脑室内注射替加环素可能是多重耐药或泛耐药G－菌颅内感染的一种选择[１３].该病人采用静脉滴注联合颅内注射替加环素
８２２ I S S N１６７１Ｇ２８３８㊀C N３１Ｇ１８７７/R㊀P h a r m C a r eR e s㊀药学服务与研究㊀２０１９J u n;１９(３) w w w．p c a r j o u r n a l．n e t．c n㊀EＧm a i l P h a r m C R＠v i p．１６３．c o m㊀P h n/F a x８６Ｇ２１Ｇ６５５１９８２９㊀P h n０２１Ｇ３１１６２３３０㊀㊀㊀㊀
㊀
(４m g/d)㊁头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合利福平，共计颅内给药１８次，使颅内感染得到控制，无A D R s发生，提示替加环素颅内给药可能是治愈泛耐药A B 颅内感染的关键.
２．３㊀临床药师全程实施药学服务㊀病人颅内感染用药剂量较大，疗程长，用药期间临床药师密切监测病人的肝㊁肾功能，未发现明显A D R s.超说明书用药以替加环素４m g颅内给药后，密切关注病人的神经系统A D R s，未发现任何神经系统不良事件.病人转出N I C U后行规律的康复，随访３个月，临床状况好转，意识和肢体功能逐渐恢复，无颅内感染复发.
㊀㊀综上所述，静脉滴注联合颅内注射替加环素可能是耐药细菌所致颅内感染的一种选择，但必须严格遵守我国关于超说明书用药的相关管理规定，注重医学伦理原则，经审批后才能实施.另外，虽然替加环素颅内注射给药有效性的个案报道有案可稽，但目前仍缺乏临床研究证实，其有效性尚待进一步确证，用药过程中要严密监护，以防A D R s的发生.
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９２２
药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０１９J u n;１９(３)
黄榕彬，等．用替加环素颅内给药一例泛耐药鲍曼不动杆菌的颅内感染
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