纳米技术在医药和医用材料中
应用现状与前景
一、引言
（一）纳米技术的特点与发展前景
纳米科技的迅速发展将极大地促进科学技术的重大发展和革新，引发信息技术、生物技术、生态环境技术等领域的技术革命和跨越式发展，并将可能带动下一次的工业革命。纳米科技将可能与生物技术一道促进新兴产业的发展，是未来高技术产业的制高点和国民经济的动力源泉。据权威的研究报告显示，2000年纳米技术对全世界GDP的贡献为4000亿美元，预测2010年纳米技术对美国GDP的贡献将达到10000亿美元，日本纳米技术的国内市场规划也将达到273000亿日元。因此，纳米科技的发展将在21世纪对社会、经济发展、国家安全以及人们的生活和生产方式带来巨大的影响。
1、国际纳米科技发展新特点
自2001年以来，各国政府在实施国家纳米科技的发展战略和计划中取得了宝贵的经验，进一步明确了纳米科技发展的战略图，建立了国家层面的协调与指导机构，整合了研究队伍、建立了公共研究与开发平台。通过执行国家级的纳米科技计划和重大项目，纳米科技的研究与开发工作取得了重要的进展，研究成果引
起了大企业或公司的密切关注，为主导将来的产品市场，大企业或公司加强了与产品有关的应用研究，非政府投资基金与风险基金在纳米科技研发和有关企业的投资大大增加。在全世界的范围内，国际合作有所加强，发达国家仍然是纳米科技发展的主要力量。
2、国际上纳米科技发展的新趋势可总结为以下几点
政府投入明显增加。美欧和亚太地区各国政府在2002年投入纳米科技的研究经费与2001年相比平均增长40％。为有效地使用研究经费，协调各部门的研究项目，有些国家建立了官方的指导、协调机构或采取立法的形式，规定了后三年内的政府投入，如美国参议院在2003年3月通过立法规定了美国在2003－2005年期间，政府在纳米科技的总投入为23.6亿美元。
3、国际纳米生物医药科技发展重点
从2000年开始的美国国家纳米技术行动计划，是美国将纳米科学技术提升到革命性高度的重要标志，除了用于航空、航天遥测制导领域，纳米生物技术是重点研究领域，其中将纳米生物医药列为了突破重点。美国国家卫生研究院（NIH）2001年专门组织了“纳米科技与生物医学”的研讨会，具体讨论了当前纳米生物学的发展状况和应用前景，提出了包括基本技术和方法、疾病早期检测、纳米仿生、组织工程中关键纳术技术、人机通讯中的纳米技术、纳米药物输运和等前沿领域，得出了“纳米科技将导致新的生物学和生物工程”的结论。
NIH在2002年度科研项目计划中，超过50％的经费是针对生物恐怖的，其中多数的项目完成希望借助纳米技术。美国国家癌症研究所（NIC）的计划，目前非常重要的方面是希望借助纳米技术，主要包括纳米颗粒材料技术以及纳米传感器技术，形成一些新的、针对恶性肿瘤的早期诊断与技术。另外一些有影响的成果包括碳纳米管做成人工耳蜗式的听诊器、基于Dip－Pen技术制备成功蛋白质分子的纳米阵列、应用于组织工程的多肽分子自发组装形成的三维网状纳米纤维、单DNA分子马达、羟基磷灰石人工骨表面合成肽等。
随着纳米科技在医学领域的应用，相继出现了治愈疾病产生疗效的纳米药物、修复组织
器官替换的纳米生物材料、疾病检查与监测的纳米诊断技术等，医学领域产生了革命性的变化，催生了纳米生物医学。相信通过“纳米生物医学”这一纳米科技分支学科的建立，将极大地吸引广大纳米科技工作者和医学工作者投身于纳米科技研究中的医学问题，做出新发现、新发明，造福于人类。
（二）纳米概念
纳米尺度空间是指小于100nm为纳米尺度空间。为研究工作方便，有人把尺寸0.1～1μm 视为亚微米体系，尺寸1～100nm划分纳米体系。
纳米技术(Nanotechnology)是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。
微细生物体的大小尺度
微细生物体微米尺度（μm）纳米尺度（nm）
一般细胞（蓝藻）1010000
一般细菌（葡萄球菌）11000
支原体0.1100
大病毒0.0550
小病毒和蛋白质0.0110
有机分子（氨基酸）0.0011
蔗糖分子0.00050.5
氢原子0.00010.1
（三）纳米生物医学概念
1 纳米生物医学定义
1.1 纳米医学
借助纳米科技开展疾病预防、诊断、以及康复等许多医(药)学研究与应用的学科。是运用纳米科技的理论与方法，在传统医学和现代医学的基础上，开展医学研究与实践的新兴边缘学科。广义地讲，在分子水平上，疾病的预防、诊断、医疗、卫生保健和改善人体健康状况等科学技术，都属于纳米医学的范畴。
1.2 纳米生物学
研究在纳米尺度上的生物结构与生物反应机理的学科，其中包括复制、修复和调控等许多方面的生物过程。研究的对象是纳米尺度的生物大分子、细胞器等生物体的结构、功能以及动态生物过程。
在纳米科技发展中，纳米医学与纳米生物学密不可分，彼此促进，协调发展。随着纳米科技的渗透以及医学与生物学的进一步发展，它们之间存在着越来越大的共同区。现在将纳米生物学与纳米医学合称为纳米生物医学(nano—biomedicine)，或生物医学纳米技术(biomedicine nanotechnology)，反映了纳米医学与纳米生物学的相关性。所以纳米生物医学也关注分子水平的物质结构与性质的研究。
（五）纳米生物医学的主要研究内容
1 纳米生物学(Nanobiology)研究
1.2 细胞内各种细胞器的结构和功能(如线粒体、细胞核)；
1.3 细胞内外之间及生物体的物质、能量和信息交换；
1.4 生物反应机理：包括修复、复制和调控等；
1.5 根据生物学原理，发展分子工程，包括纳米生物分子机器人和纳米信息处理系统。
2. 生物与医学工程研究
2.1 纳米生物医用材料: 人工器官、人工骨与牙齿
2.2 纳米器件：纳米传感器与技术
2.3 纳米机器人：微操作机器人系统可用于显微注射与显微切割；细胞、基因修复等。
2.4 纳米生物芯片
3 诊断与检测：
2.4.1光学相干层析术(OCT)
2.4.2 激光单原子分子探测术
3.4 扫描隧道显微镜(STM)／原子力显微镜(AFM)
3.5荧光测量技术
4. 纳米药物及其输运技术
二、纳米药物及其输运技术
（一）.概念
1、纳米药物
纳米药物是指①原料药加工成纳米颗粒，①或以有机材料的纳米粒子､纳米球､纳米囊等作载体与药物以一定方式结合在一起后制成的药物, ③或无机纳米粒子通过化学的或物理的方法疾病的一类与传统不同的药物。
①、①称为纳米药物，③称为纳米效用药物。
2、纳米效应药物
纳米效应药物是指本身并不是药物而是在其纳米化后表现出一定医学疗效的物质，如利用纳米材料表面活性作用，可杀灭对人体有害的细菌病毒等病原体；或利用电磁效应来杀死病变细胞或病毒｡
纳米材料作为纳米效应药物必须具备杀死不良细胞､不损伤正常细胞的基本前提｡
3、纳米药物输运
将纳米药物制作成一定的功能，如具有缓释性、定向性和智能性，使其能提高药效、减少毒副作用、定时定向释放。
（二）应用
1、提高药物的溶解性
胰岛素纳米化。将胰岛素浓缩成烟雾状物质，微小颗粒的直径小于100 nm，糖尿病患者只要使用传统注射法所需的分量的三分之一的纳米化胰岛素，就能收到相同的药效；其次，烟雾状胰岛素的药效也能持续更久，这意味着糖尿病患者每天须接受注射的次数相应减少。
纳米技术在现实生活中的应用
胰岛素纳米化增益机理可能是胰岛素更易被吸收，胰岛素分子通常以6个一组的形式聚集在一起，而人体只能吸收单一形式，纳米化的烟雾状胰岛素是微小的单一分子形式，容易
被人体吸收。
2、减少用量、降低副作用
微量元素硒具有防癌、护肝、免疫调节等作用，用纳米硒开发出“硒旺胶囊”，生物试验证明，其急性毒性是无机硒的1／7，是有机硒的1／3，其清除羟基自由基活性是无机硒的5倍，清除过氧阴离子和过氧化氢的活性也大幅度提高，使其在免疫调节和抑制肿瘤方面的灵敏性显著提高，纳米硒的安全性和生物活性使硒的保健功能可以更充分地发挥出来。
3、药物缓释、控释
药物控释控制释放给药系统(controlled release drug delivery system, CRDDS)是指通过物理､化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内主动按某一速度从制剂中恒速释放于作用器官或特定靶组织，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂[1]，即具备缓释､控释两大特性｡这两种特性可克服普通制剂的“峰谷”现象，使体内药物浓度保持平稳，减少给药次数，提高药效和安全度｡
(1) 用于运载核苷酸的纳米控释系统 用纳米控释系统输送核苷酸有许多优越性，如能保护核苷酸，防止
降解；有助于核苷酸转染细胞，并可起到定位作用；能够靶向输送核苷酸｡
Chavany 和Fritz 等研究了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子吸附寡核苷酸的影响因素，证明无论在缓冲液还是细胞培养基中，结合在纳米粒子上的寡核苷酸都具有对抗核酸酶的作用，防止了核苷酸的降解，并且通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加了寡核苷酸进入细胞内的量，同时增加其在细胞内的稳定性｡
4、药物靶向输运
4.1分类与定义
药物靶向性是指药物能高选择地分布于作用对象，从而增强疗效，减少副作用｡根据靶向机制的不同，靶向制剂包括：被动靶向、主动靶向、物理化学靶向三大类｡
定向给药 Ringsdorf  模式：
被动靶向是指通过减少药物在非靶向部位的积聚从而增加靶部位的药物浓度，即自然靶
向。载药纳米粒进入体内后作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统(
ＲＥＳ)分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位。
主动靶向主要是利用抗原 抗体或配体 受体结合，从而使药物能到达特异性的部位。 物理、化学靶向是利用包括热、磁和ＰＨ等性质阿莱进行导向。纳米技术结合热疗的新方法已引起广泛重视，热疗能够促进脂质体对肿瘤的特异性靶向。
Ig CONH C CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2COOH CH 2NHCHCO  NHCHCO  NHCHCO
物理化学靶向是具有热、电磁、酸碱等物理性质敏感性的药物体系。这类药物在体内遇到这些性质的突变而释放药物。
肠道靶向：口服结肠定位释药系统(OCDDS)是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。4.2被动靶向药物制剂
Avichezer等将顺铂(CDDP)葡聚糖纳米粒子注射进接种有卵巢癌的Balb/c雌性裸鼠体内，考察顺铂葡聚糖纳米粒子与游离顺铂对卵巢癌的抗癌活性。结果表明，顺铂纳米粒子与游离的顺铂相比，前者的细胞毒性降低了35%，在裸鼠体内存留时间延长了40%左右，而裸鼠的存活率提高了30%，指数(TI)提高了50%。
4.3主动靶向药物制剂
(1)冠脉成形术后再狭窄是一严重的并发症，主要是由血管平滑肌细胞(VSM Cs)的增殖和迁移而引起｡ Lanza等利用对VSMCs表位具有特殊靶向性的纳米粒子包载药物进行体外实验，结果显示纳米粒显著抑制了VSMCs的增殖，且药物持续释放时间可达到1周｡
(2)单克隆抗体较多运用于主动靶向技术，在载体上连接特异性的单抗，使药物到达期望到达的部位｡Zhang等制备了含米托蒽醌的纳米粒，并连接有抗C erbB 2单克隆抗体｡免疫学实验证实此单抗具生物学活性，体外实验中能与SK BR 3人乳腺癌细胞结合｡
4.4物理化学靶向药物制剂
在药物作用的靶向性方面，目前对磁性载药纳米粒的研究也较多。制备含磁性物质的载药纳米粒后，在外加磁场的作用下，进行磁体导航，使其移向病变部位，也可以达到靶向的目的。
有学者制备出阿霉素免疫磁性纳米粒(ＡＩＭＮ)并进行了体内磁靶向定位实验。结果表明,ＡＩＭＮ具有超顺磁性特性，在给药部位近端和远端磁区均能产生放射性富集，富集强度为给药量的60%～65%，同时在其他脏器的分布显著减少，从而证实了ＡＩＭＮ具有较强的磁靶向定位功能。
由于肿瘤细胞表面富集神经氨酸，肿瘤细胞的微环境比正常细胞更现酸性。且肿瘤细胞代谢作用旺盛，大量地产生酸性化合物。例如，葡萄糖加入介质中，肿瘤细胞生产大量的乳酸，使得肿瘤细胞周围的PH值较正常细胞周围低。基于上述特性，可将PH响应药物释放体系用于肿瘤化疗。
5、纳米透皮药物
通常在口服给药或注射给药的血药浓度时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现.当血药浓度最小时，难以充分发挥疗效；而最大时，超剂量又会产生毒性.为解决这一问题。人们一方面研究各种新型的药物控制释放体系，另一方面探索新型的持续给药途径，保持血液中的药物浓度在有效范围内，保证给药安全、有效、方便。
透皮给药系统能使药物不断地经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环，长时间保持血药浓度稳定，避免了肝脏、胃肠道的酶解对药物的破坏作用，提高了药物的生物利用度，降低了给药频率，减少了吸收代谢的个体差异；且透皮给药应用方便，在发生问题时能简单迅速地停止给药.
用脂质纳米粒作载体，用于泼尼松龙酯的局部给药，发现药物的穿透力比喷雾剂提高了30%；化妆品工业采用纳米技术，可提高营养成分(如维生素Ａ、Ｅ等)的吸收，同时也提高了产品的稳定性。
6、纳米效药物
6.1纳米效应药物
纳米效应药物是指本身并不是药物而是在其纳米化后表现出一定疗效的物质。如利用纳米材料表面活性作用，可杀灭对人体有害的细菌病毒等病原体；利用纳米材料的电磁效应等