·研究报告·
７种新型口服抗凝药预防全髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的网状
Ｍｅｔａ分析
杨　婕１
，温　华１
，马　冰２
，孙　晶３
（１．中国医科大学附属第一医院呼吸科；２．中国医科大学附属第一医院流行病学教研室，沈阳１１０００１；３．解放军第４６３医院皮肤科，沈阳１１００４２）
［作者简介］　杨　婕，医师，硕士．
［通讯作者］　温　华，副教授，博士，研究方向：左右半结直肠癌的精准分子分型诊断模型的建立，Ｅｍａｉｌ：１３５２９２０８６５＠ｑｑ．ｃｏｍ
  ［摘要］　目的　采用网状Ｍｅｔａ分析法，比较７种新型口服抗凝药预防全髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症作用的有效性。方法　检索ＣＢＭ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、Ｐｕｂｍｅｄ等数据库，从中提取随机对照试验，进行质量评价。应用软件Ｓｔａｔａ１２畅０，采用ｍｖｍｅｔａ程序包分析数据。结果　检索相关文献１０９１篇，２４篇符合标准，共计４０００１例患者；按处方药物用量评价预防静脉血栓栓塞症的有效性。直接比较结果：利伐沙班、阿哌沙班优于低分子肝素，结果分别为：ＲＲ＝０畅５６，９５％ＣＩ：０畅４０～０畅７８，Ｐ＜０畅０５；ＲＲ＝０畅３９，９５％ＣＩ：０畅２４～０畅６３，Ｐ＜０畅０５。其余５种新型口服抗凝药与低分子肝素比较无显著差别（Ｐ＞０畅０５）。间接比较，结果均优于安慰剂。结论　７种新型口服抗凝药预防全髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的有效性等级排名：阿哌沙班最佳，其次为利伐沙班、依度沙班、Ｙｍ１５０、ＴＡＫ唱４４２、达比加酯、贝曲沙班。  ［关键词］　新型口服抗凝药；全髋、膝关节置换术；静脉血栓栓塞症；网状Ｍｅｔａ分析
［中图分类号］　Ｒ９７３＋．２  　［文献标志码］　Ａ  　［文章编号］　１００６唱０１１１（２０１８）０６唱０５４１唱０６［ＤＯＩ］　１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６唱０１１１．２０１８．０６．０１４
Ｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ
ａｆｔｅｒｔｏｔａｌｈｉｐｏｒｋｎｅｅａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ：ａｎｅｔＭｅｔａ唱ａｎａｌｙｓｉｓ
ＹＡＮＧＪｉｅ１，ＷＥＮＨｕａ１，ＭＡＢｉｎｇ２，ＳＵＮＪｉｎｇ３（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｎｅｕｍｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００１；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏ唱
ｇｙ，Ｎｏ．４６３ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＬＡ，Ｓｈｅｎｇｙａｎｇ１１００４２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏ唱ｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｔｏｔａｌｈｉｐｏｒｋｎｅｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｂｙａｎｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ唱ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｉｎｄａ唱ｔａｂａｓｅｓｏｆＣＢＭ，ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，Ｐｕｂｍｅｄｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄ．Ｔｈｅｑｕａｌｉｔｙ
ｏｆｔｈｅｉｎｃｌｕｄｅｄｓｔｕｄｉｅｓｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄ．Ｄａｔａｗｅｒｅａｎａ唱
ｌｙｚｅｄｂｙＳｔａｔａ１２．０ｓｏｆｔｗａｒｅ，ａｎｄｍｖｍｅｔａｐｒｏｇｒａｍｐａｃｋａｇｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　２４ＲＣＴｓ（ｉｎａｌｌ１０９１ａｒｔｉｃｌｅｓ，４０００１ｐａｔｉｅｎｔｓ）ｍｅｔｔｈｅｃｒｉｔｅｒｉａ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｆｏｒＶＴＥｗｉｔｈｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄｄｏｓａｇｅｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｆｉｎｄｉｎｇｓ，ｄｉｒｅｃｔｌｙ，ＲｉｖａｒｏｘａｂａｎａｎｄＡｐｉｘａｂａｎｗｅｒｅｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈａｎｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ｒｅｓｕｌｔｓａｓ（ＲＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．４０唱０．７８），Ｐ＜０．０５；（ＲＲ＝０．３９，９５％ＣＩ：０．２４唱０．６３），Ｐ＜０．０５．ＴｈｅｏｔｈｅｒｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＬＭＷＨ，Ｐ＞０．０５，ｈａｄｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ，ｔｈｅｓｅｗｅｒｅａｌｌｓｕｐｅｒｉｏｒｅｆｆｉｃａｃｙｔｏｐｌａｃｅｂｏ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＧｒａｄｅｒａｎｋｉｎｇｓｏｆｅｆｆｉｃａｃｙｆｏｒｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆＮＯＡＣｓｐｒｅｖｅｎｔｅｄＶＴＥｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒＴＨＲｏｒＴＫＲ，Ａｐｉｘａｂａｎｗａｓｂｅｓｔ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙＲｉｖａｒｏｘａｂａｎ，Ｅｄｏｘａｂａｎ，Ｙｍ１５０，ＴＡＫ唱４４２，ｄａｂｉｇａｔｒａｎｅｔｅｘｉｌａｔｅ，Ｂｅｔｒｉｘ唱ａｂａｎ．
  ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ；ｔｏｔａｌｈｉｐｏｒｋ
ｎｅｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ；ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ；ｎｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ唱ａｎａｌｙｓｉｓ
  静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏ唱ｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺动脉血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍ唱ｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＴＥ），是仅次于冠心病和高血压的一
类常见心血管疾病，病死率近３０％
［１］
。全髋、膝关
节置换术（ｔｏｔａｌｈｉｐｏｒｋｎｅｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ，ＴＨＲ或ＴＫＲ）是ＶＴＥ的诱因，常需预防性抗凝
［２］
，选
用新型口服抗凝药，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加酯等，应用方便，无需监测凝血指标，但同类药物多，抗凝效果差异无确切比较结果，因此，选取ＴＨＲ或ＴＫＲ的患者，用网状Ｍｅｔａ分析（ｎｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ唱ａｎａｌｙｓｉｓ，ＮＭＡ）评价以上药物的直接及间接比较结果及有效性差异，为合理选择抗凝药物提供理论依据。
１　材料与方法
１．１　检索策略
  按枟ＣｏｃｈｒａｎｅＨａｎｄｂｏｏｋｆｏｒＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅ唱ｖｉｅｗｓｏｆＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ（Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１．０）枠制定检索策略，在ＣＮＫＩ、ＣＢＭ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、Ｐｕｂｍｅｄ、Ｅｍｂａｓｅ、中国重要会议论文全文、中国博士后学位论文数据库中，以中英文形式检索新型口服抗凝药、ＴＨＲ或ＴＫＲ、ＶＴＥ、ＮＭＡ，并以近义词结合的方法对入选文献进行扩大检索。１．２　纳入与排除标准
  选择指南推荐ＴＨＲ或ＴＫＲ预防ＶＴＥ推荐剂量的新型口服抗凝药。指南未涉及但正在完善临床研究的新型口服抗凝药，为防止纳入数据少造成结果误差大，以纳入此类药物的多剂量与指南中涉及药物进行比较，见筛选流程图（图
１）。
图１　筛选流程图
１．２．１　纳入标准
  ①语言：中文或英文（时间：２０００年至２０１５年）。②类型：随机对照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ，ＲＣＴ）。③研究对象：ＴＨＲ或ＴＫＲ的患者（预防ＶＴＥ）。④干预措施：常用的抗凝新药及正在临床试验的新型口服抗凝药。⑤疗程：时间。⑥结局：是否发生ＶＴＥ，发生人数越多药效越差。
１．２．２　排除标准
  ①非ＲＣＴ、类型不明的研究。②考察对象非ＴＨＲ及ＴＫＲ的患者；纳入研究对象过少且高龄，影响结果的准确性。③非选用剂量的研究。④对照组给药措施不清。⑤正进行的研究。１．３　数据处理
  由２名评价员初筛及复核文献，质量评价，校正提取资料。采用随机效应网状Ｍｅｔａ分析法，计算相对危险度（ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ，ＲＲ），用９５％可信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，ＣＩ）进行区间估计。发生数为０的数据，采用０．５进行校正。对于网状Ｍｅｔａ分析的传递性，目前只能通过比较各研究中患者基线水平，如：药物剂量、年龄、体重或身高体重指数进行判断，可能影响到最终结局指标。通过以环为基础的局部检验（ｌｏｏｐ唱ｓｐｅｃｉｆｉｃ）法检验直接与间接证据的不一致性，如过环９５％可信区间不包括０，认为直接与间接证据的结果不存在，统计学差异可合并。结局指标以累积排序下面积（ｓｕｒｆａｃｅｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｍｕ唱ｌａｔｉｖｅｒａｎｋｉｎｇ，ＳＵＣＲＡ）进行评估，阳性事件越少，
认为药物有效性越好。采用Ｓｔａｔａ１２．０ｍｖｍｅｔａ［３］
软件包分析数据，评估偏倚。２　结果
２．１　资料收集结果
  检出文献１０９１篇，２４篇符合纳入排除标准，共４０００１例患者，以结局是否形成ＶＴＥ评价药物的有效性。整理文献进行质量总结（见图２）。分析文献的一致性，符合随机效应网状Ｍｅｔａ分析的比较方法。提取术型、给药时间、阳性结果人数、年龄、体重等数据，见纳入研究信息（表１）。对所有患者基线水平进行判断，观察网状Ｍｅｔａ分析的传递性，用ｌｏｏｐ唱ｓｐｅｃｉｆｉｃ法检验直接与间接证据，无不一致，予以合并，见网络证据图（图３），图中任意
１种新型口
图２　纳入文献质量评价总结
表１　纳入研究信息表
研究项目试验组
年龄
（岁）体重（Ｋｇ）给药剂量
及方式△对照组
年龄
（岁）体重
（Ｋｇ）给药剂量
及方式血栓数／总人数试验组
对照组
地区
观察时间（ｄ）
达比加酯ＲＥ唱ＮＯＶＡＴＥ
［４］
６５±１０７９±１５２２０ｍｇ，ｑｄ．６４±１１７８±１５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下５３／８８０６０／８９７欧洲北美３３６３±１１
７９±１５１５０ｍｇ，ｑｄ．６４±１１７８±１５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下７５／８７４６０／８９７欧洲北美３３ＲＥ唱ＮＯＶＡＴＥ２［５］
６２±１２７９±１７２２０ｍｇ，ｑｄ．６２±１１８０±１７４０ｍｇ，ｑｄ．皮下６１／７９２
６９／７８５
欧洲北美２８～３５
ＲＥ唱ＭＯＤＥＬ［６］
６７±９８２±１５２２０ｍｇ，ｑｄ．６８±９８２±１５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１８３／５０３１９３／５１２欧洲９０６８±９８３±１５
１５０ｍｇ，ｑｄ．
６８±９８２±１５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下２１３／５２６１９３／５１２欧洲９０ＲＥ唱ＭＯＢＩＬＩＺＥ［７］６６．２±９．５８８．４±１９．１２２０ｍｇ，ｑｄ．
６６．３±９．６８８±１９．２４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１８８／８５７１６３／８６８北美１２～１５６５．９±９．５８７．６±２０１５０ｍｇ，ｑｄ．６６．３±９．６
８８±１９．２４０ｍｇ，ｑｄ．皮下２１９／８７１１６３／８６８北美１２～１５利伐沙班ＲＥＣＯＲＤ１［８］（１８～９１）６３．１７８．１１０ｍｇ，ｑｄ．（１８～９３）６３．３７８．３４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１８／１５９５５８／１５５８欧洲３６ＲＥＣＯＲＤ２［９］（１３～７１）６１．４７４．３１０ｍｇ，ｑｄ．（１３～７２）６１．６７５．２４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１７／８６４８１／８６９欧洲北美３１～３９
ＲＥ唱ＣＯＲＤ３
［１０］
（２８～９１）６７．６
８０．１１０ｍｇ，ｑｄ．（３０～９０）６７．６８１．２４０ｍｇ，ｑｄ．皮下７９／８２４１６６／１７８欧洲１３～１７ＲＥ唱ＣＯＲＤ４［１１］
６４．４±９．７８４．７±２０．４１０ｍｇ，ｑｄ．
６４．７±９．７８４．４±２０．１５３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下
６７／９６５９７／９５９北美１１～１５ＯＤＩＸａ唱ＨＩＰ（ｑｄ）
［１２］
（２７～８７）６４７５．６１０ｍｇ，ｑｄ．（３０～８９）６５．６７４．９
４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１２／１１３２７／１０７欧洲５～９（２７～９３）６５７５．７２０ｍｇ，ｑｄ．（３０～８９）６５．６４０ｍｇ，ｑｄ．皮下９／１０６２７／１０７欧洲５～９ＯＤＩＸａ唱ＨＩＰ（ｂｉｄ）［１３］
（３１～８４）６４７９５ｍｇ，ｂｉｄ．（２７～８２）６５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１５／１０９１８／１０６欧洲５～９（４３～９３）６５７７
１０ｍｇ，ｑｄ．
（２７～８２）６５４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１２／１０１１８／１０６欧洲５～９ＯＤＬＸＡＫＮＥＥ
［１４］
（４５～８６）６６８６．８±１７．２５ｍｇ，ｂｉｄ．
（４７～８３）６６３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下２３／５７３１／７０北美５～９（４９～８４）６７８６．４±１９１０ｍｇ，ｑｄ．
（４７～８３）６６３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下１４／６０３１／７０北美５～９ＰＲＯＯＦＯＦＣＯＮ唱
ＣＥＰＴ［１５］（４２～８４）６７７８５ｍｇ，ｂｉｄ．（３０～９２）６４４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１５／６３１８／１０７欧洲５～９（３９～８９）６５７６
１０ｍｇ，ｑｄ．
（３０～９２）６４４０ｍｇ，ｑｄ．皮下
１１／５５１８／１０７欧洲５～９阿哌沙班ＡＰＲＯＰＯＳ［１６］２８～８６８３．３±１７．６１０ｍｇ，ｑｄ．３６～８８８３．１±１７．６３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下１８／２１０１７／１０９北美１０～１４３１～８８
８３．３±１６．９５ｍｇ，ｑｄ．
３６～８８８３．１±１７．６３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下
２２／２０８１７／１０９
北美
１０～１４
ＡＤＶＡＮＣＥ唱１［１７］
２６～９３８６．７２．５ｍｇ，ｂｉｄ．
３３～８９
８６．７３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下１０４／１１５７１００／１１３北美澳洲１０～１４
ＡＤＶＡＮＣＥ唱２［１８］
（５９～７３）６７７８２．５ｍｇ，ｂｉｄ．（６０～７３）６７７８４０ｍｇ，ｑｄ．皮下１４／９７６
２４３／９９７北美澳洲１０～１４
ＡＤＶＡＮＣＥ３
［１９］
（１９～９２）６０．９
７９．９
２．５ｍｇ，ｂｉｄ．（１９～９３）６０．６
７９．６
４０ｍｇ，ｑｄ．皮下
２７／１９４９７４／１９１７澳洲３５依度沙班
ＤＵ唱１７６ｂ［２０］７１．７±７．１５９．９±１０．５６０ｍｇ，ｑｄ．７０．６±６．８６１．２±９．６安慰剂８／８８４３／８９日本１１～１４７１．８±６．９５９．６±１０．７１５ｍｇ，ｑｄ．７０．６±６．８６１．２±９．６安慰剂２４／９２４３／８９日本１１～１４７１．４±８．２
６０．７±９
３０ｍｇ，ｑｄ．７０．６±６．８６１．２±９．６安慰剂１１／８８４３／８９日本１１～１４ＳＴＡＲＪ唱Ｖ［２１］
６７．８±９．６１５７．７±９．７２
３０ｍｇ，ｑｄ．６２．８±９．７２５７±９．６
２０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下６／２５５１７／２４８日本１１～１４ＧａｒｙＲａｓｋｏｂ［２２］
５８．５±
１２．２７２８．５３±４．８２倡６０ｍｇ，ｑｄ．５７．６±
１２．４１２７．６１±４．３７倡５０００Ｕ，ｑｄ，
皮下，达肝素．２４／１５８６６／１４４亚洲７～１０５７．３±１２．４６２７．８５＋－４．３７倡
１５ｍｇ，ｑｄ．５７．６±１２．４１２７．６１±４．３７倡５０００Ｕ，ｑｄ，皮下，达肝素．４８／１７８６６／１４４亚洲７～１０５８．３±
１１．５５２８．０２±４．３５倡３０ｍｇ，ｑｄ．
５７．６±１２．４１２７．６１±４．３７倡
５０００Ｕ，ｑｄ，皮下，达肝素．３２／１５１
６６／１４４
亚洲
７～１０
贝曲沙班ＥＸＰＥＲＴ［２３］（４７～７５）６５９０４０ｍｇ，ｂｉｄ．（４３～７５）６２８７３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下１０／６５４／４０北美１０～１４（４７～７３）６３９０１５ｍｇ，ｂｉｄ．
（４３～７５）６２
８７３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下１４／７０４／４０北美１０～１４ＴＡＫ唱４４２
Ⅱ期临床试验［２４］（４４～８５）６５．５８９．８４０ｍｇ，ｂｉｄ．（４１～８９）６３．２９２．５３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下２４／１１２２４／１０９北美１４（４４～８７）６５．６９０．９４０ｍｇ，ｑｄ．（４１～８９）６３．２９２．５３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下２７／１１５２４／１０９北美１４（３８～８６）６４．８
９１．９
８０ｍｇ，ｑｄ．（４１～８９）６３．２９２．５
３０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下
３０／１１２２４／１０９北美１４Ｙｍ１５０
Ｙｍ１５０［２５］
（２４～８４）６１．３８０．１
６０ｍｇ，ｑｄ．（２２～８５）５８７８．１４０ｍｇ，ｑｄ．皮下
１８／２１０２４／１２７欧洲北美
３５
ＯＮＹＸ唱２［２６］
６１．０±１０．７６２４．４７±３．５７倡
３０ｍｇ，ｂｉｄ．６２．６±１０．３３２４．０６±
３．５０９倡
安慰剂
７／１３４２２／１２９日本台湾１０～１４６１．０±
１０．７６２４．４７±３．５７倡３０ｍｇ，ｂｉｄ．６１．６±
１０．９９２３．７±－３．７０４倡２０ｍｇ，ｂｉｄ．皮下
７／１３４２／８２日本台湾１０～１４ＯＮＹＸ唱３［２７］
５９．８±１２．１３８２±１７．６７３０ｍｇ，ｂｉｄ．６１．１±
１１．７９８０．３±１５．４２４０ｍｇ，ｑｄ．皮下
３３／２９６４８／３１４日本１２５９．５±１１．８２８２．８±１７．１３６０ｍｇ，ｑｄ．
６１．１±１１．７９８０．３±
１５．４２
４０ｍｇ，ｑｄ．皮下
３６／２７４
４８／３１４
欧洲北美
１２
倡
为ＢＭＩ；ｑｄ：１日１次；ｂｉｄ：１日２次；△试验组给药方式均为口服
图３　网络证据图
服抗凝药与依诺肝素、达肝素或安慰剂比较。实线为直接比较证据，如利伐沙班与依诺肝素比较；无实线为间接比较证据，如利伐沙班与阿哌沙班的比较，以此综合直接与间接比较结果，评估药物有效性。绘制比较偏倚漏斗图评估发表偏倚（图４），观察图形近似左右对称，因此判断偏倚较小。
２．２　网状Ｍｅｔａ分析结果
  令７种新型口服抗凝药与低分子肝素（如依诺肝素、达肝素）比较，直接比较：利伐沙班、阿哌沙班较依诺肝素有效，结果分别为ＲＲ＝０．５６，９５％
ＣＩ：
图４　比较偏倚漏斗图
Ａ：依诺肝素，Ｂ：安慰剂，Ｃ：达肝素，Ｄ：达比加酯，
Ｅ：利伐沙班，Ｆ：阿哌沙班，Ｇ：贝曲沙班，
Ｈ：ＴＡＫ唱４４２，Ｉ：ＹＭ１５０，Ｊ：依度沙班
０．４０～０．７８，Ｐ＜０．０５；ＲＲ＝０．３９，９５％ＣＩ：０．２４～０畅６３，Ｐ＜０．０５。其余５种新型口服抗凝药比较结果，Ｐ值均大于０．０５，无统计学意义（表２）。间接比较：结果优于安慰剂（表３）。抗凝疗效等级排名：阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、Ｙｍ１５０、依诺肝素、ＴＡＫ唱４４２、达比加酯、贝曲沙班、安慰剂。
表２　７种药物与低分子肝素直接比较
达比加酯利伐沙班阿哌沙班贝曲沙班ＴＡＫ唱４４２ＹＭ１５０依度沙班ＲＲ１．０７６０．５６２０．３８９１．７５６１．０８２０．７８８０．６０１Ｐ０．６９９０．００１０．００６０．３０７０．８１４０．４２２０．３０６
９５％ＣＩ０．７４１，１．５６５０．４０４，０．７８３０．２３８，０．６３００．５９５，５．２０７０．５６２，２．０８００．４４０，１．４１００．２２７，１．５９３
表３　７种药物间接比较［ＲＲ值（９５％ＣＩ）］
达比加酯
利伐沙班０．５２（０．３２，０．８６）
阿哌沙班０．３６（０．２０，０．６６）０．６９（０．３８，１．２４）
贝曲沙班１．６３（０．５２，５．１５）３．１３（１．０１，９．７３）４．５４（１．３８，１４．９０）
ＴＡＫ唱４４２１．００（０．４７，２．１３）１．９２（０．９２，４．０１）２．７９（１．２４，６．３０）０．６１（０．１７，２．１８）
ＹＭ１５００．７３（０．３７，１．４６）１．４０（０．７２，２．７４）２．０３（０．９５，４．３４）０．４５（０．１３，１．５３）０．７３（０．３０，１．７５）
依度沙班０．５６（０．２０，１．５９）１．０７（０．３８，２．９９）１．５５（０．５２，４．６１）０．３４（０．０８，１．４７）０．５６（０．５１，１．８０）０．７６（０．２７，２．１３）－达比加酯利伐沙班阿哌沙班贝曲沙班ＴＡＫ唱４４２ＹＭ１５０依度沙班
３　讨论
３．１　药物作用机制
  网状Ｍｅｔａ分析结果提示，在ＴＨＲ或ＴＫＲ的病人中，预防ＶＴＥ，阿哌沙班最佳，其次为利伐沙班、依度沙班、Ｙｍ１５０、ＴＡＫ唱４４２、达比加酯、贝曲沙班。以上药物，达比加酯为凝血酶（ＦⅡａ）抑制剂，其余为凝血因子Ｘａ（ＦＸａ）抑制剂。ＦＸａ抑制剂在阻断１分子ＦＸａ生成的同时可阻断１０００分子凝血酶。ＦＸａ为内、外源凝血途径的汇合点，在凝血过程中早于ＦⅡ的激活，因此ＦＸａ抑制剂抗凝作用应强于ＦⅡａ抑制剂，但药物化学结构不尽相同，因此，生物利用度及半衰期不同，导致药物有效性差异。７种新型口服抗凝药均为Ｐ唱糖蛋白底物，与其结合后，大量回流入血，提高血药浓度，发挥更大的生物学效应。阿哌沙班口服活性较大，起效迅速，利伐沙班抗凝不需辅助因子。７种新型口服抗凝药等级排名是根据ＳＵＣＲＡ计算的，随着试验数据的完善，结
果可能发生变化。
３．２　中间变量和药物剂量对结果的影响
  ①７种新型口服抗凝药是在特定剂量下比较的。在ＴＨＲ或ＴＫＲ后预防ＶＴＥ指南中未明确提出的如依度沙班等，以多剂量纳入，对结果有一定的影响。②应用软件要求７种新型口服抗凝药与同一中间变量（一类药物或安慰剂）比较，中间变量为低分子肝素（依诺肝素、达肝素）和安慰剂。达肝素５０００Ｕｑｄ皮下，依诺肝素用量３０ｍｇｂｉｄ［７，１１］，或４０ｍｇｑｄ［８，９］皮下，按患者体重计算用量，两者无差异，均为ＴＨＲ或ＴＫＲ后ＶＴＥ预防性用量，但依诺肝素受肝、肾功能影响，部分纳入研究无肾功能指标［５］，同时，新药仍在研制，临床常用药物试验多，新药临床试验少，因此，不能否认由此导致偏倚。３．３　其他因素的影响
　纳入研究存在试验地区差异，如利伐沙班等多在欧美，依度沙班等多在亚洲，故不能排除地区、人种差异导致选择偏倚。此外，本研究补充了各药物的间接比较结果［２８，２９］，缺少直接比较的基础研究，有可能造成一定的偏倚。
４　结论
  ７种新型口服抗凝药与低分子肝素直接、间接比较的有效性结果：利伐沙班及阿哌沙班较好，优于低分子肝素。其余５种新型口服抗凝药与低分子肝素比较差异无统计学意义。等级排名，阿哌沙班最佳，其次为利伐沙班、依度沙班、Ｙｍ１５０、ＴＡＫ唱４４２、达比加酯、贝曲沙班。
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