真空冷冻干燥的工艺流程
王洁;黄传伟;安源;李如华
【摘 要】The principle of vacuum freeze-drying and application status are introduced, and the freeze-drying process is described, which falls into pre-treatment process, pre-freezing, sublimation drying, desorption drying and post-treatment process. The design parameters of freeze-drying curve are analyzed, which includes pre-freeze cooling rate, the minimum pre-freezing temperature, pre-freezing time, the cooling time and temperature of the condenser, vacuum time, the starting time of heating, and so on. The tracking and following of the progress of the freeze-drying process in China and foreign countries, along with the experience, contribute a lot to the development of high-quality freeze-drying equipment.%介绍了真空冷冻干燥的原理和应用现状,阐述了冻干工艺流程,包括前处理工艺、预冻、升华干燥、解析干燥、后处理工艺,分析了冻干曲线的设计参数,包括预冻降温速率、预冻的最低温度、预冻时间、冷阱的降温时间和温度、抽真空时间、开始加热时间等,指出了只有充分了解国内外冻干工艺的研究现状,及时跟进国际国内先进技术的发展,与客观实践相结合,总结经验,才能更经济地做出更高质量的冻干制品.
【期刊名称】《医疗卫生装备》
【年(卷),期】2012(033)009
【总页数】3页(P90-91,93)
【关键词】真空冷冻干燥;冻干工艺流程;冻干曲线
【作 者】王洁;黄传伟;安源;李如华
【作者单位】军事医学科学院实验仪器厂,北京100850;军事医学科学院实验仪器厂,北京100850;军事医学科学院实验仪器厂,北京100850;军事医学科学院实验仪器厂,北京100850
【正文语种】中 文
【中图分类】R318.52;TS205.7
真空冷冻干燥（简称“冻干”）是指将含水物质预先冻结成固态，然后在真空状态下使其中的水从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冻干后的固体物质呈多孔结构，保持
冻结时的体积，加水极易溶解复原。冻干过程是在低温真空条件下进行，因此对于许多热敏性、易氧化的物质特别适用。冻干能除去95%～99%的水分，使干燥后的产品能长期保存而不变质[1]。
现代冻干技术起源于20世纪初，早期用于生物的脱水及制药工业。虽然冻干是一种优质的干燥方法，但是它需要比较昂贵的专用设备，干燥过程中的能耗较大，因此加工和运行成本较高，目前主要应用在以下几个方面[2]：
（1）生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品、疫苗的保存；
（2）微生物和藻类方面：如各种细菌、原生动物、微细藻类的长期保存；
（3）生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存用于动物移植的边缘组织；
（4）制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片；
（5）食品的干燥方面：如肉鱼蛋类、水果、蔬菜、方便食品；
（6）高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、中草药制剂；
（7）超细微粉的制备方面：如制取 Al3O2、ZrO2等超细微粉；
（8）其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5～20倍；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥，能最大限度地保持原状。
对于不同的待干物料，前处理的方法是不同的。根据原料的特点采用相应的处理方法：如果蔬的挑选、清洗、去皮、切分、烫漂、冷却等处理[3]；药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等；食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。
生物制品是有生命或有生物活性的物质，在冻干前，常常需要添加保护剂，以减少材料的低温损伤和脱水损伤。通常使用的保护剂包括蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氢氧化钠、脱脂乳等。
为改善多孔层的稳定性，可在冻干前改善材料的热机械性质，如添加右旋糖酐、甘露醇等具有较高热稳定性的赋形剂[4]。
冻干曲线是温度、压力与时间之间的关系曲线。一般以温度、压力为纵坐标，时间为横坐标。只有对冷冻干燥过程的每一阶段的各参数进行全面的控制，才能得到优质的产品。冻干曲线不仅是手工操作冻干机的依据，也是自动控制冻干机操作的依据。冻干过程包括预冻、升华干燥、解析干燥3个步骤。
制品每分钟降温10～15℃的称为速冻，每分钟降温1℃的称为慢冻[5]。速冻产生的冰晶较小，对细胞的影响较小，不利于升华，但干后溶解快，能反映出产品原来的组织结构和性能，只是冻结速率高，所需的能耗也高；慢冻产生的冰晶较大，有利于升华，但干后溶解慢。所以，需要试验一个合适的降温速率，以得到较高的存活率、较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。
目前，大部分机器不能进行预冻降温速率的控制，只能以预冻温度和装箱时间来决定预冻的速率。要求预冻的速率快，则冻干箱先降低至较低的温度，然后才让产品进箱；要求预冻的速率慢，则产品进箱之后再让冻干箱降温。
共晶点温度是指制品中水分完全冻结成冰晶时的温度。制品冷冻的最终温度应低于制品共晶点温度并确保制品冻结实，冻结后制品的中心温度必须低于共晶点温度5～10℃，冻结速率
快的可取更低一些的预冻温度。
在制品降到了预冻的最低温度后，再在此温度下保温1～2 h，使制品彻底冻牢，才能转入升华。如果制品装量多，装制品的容器底厚或者不平整，冻干箱冷冻机制冷能力差，冻干机温度测量不准确，冻干箱板层之间或者板层各部分之间温差大的机器，则要求预冻时间延长一些。
在制品预冻结束之前0.5～1 h（冷阱的空载降温时间可从冻干机的性能表查得）就应开始对冷阱进行降温。冷阱的降温通常从开始之后一直持续到冻干结束为止，温度始终应在-40℃以下。
当冷阱降到-40～-50℃ 后，可启动真空泵抽真空。如果冻干机带有预冻系统，真空泵只要可以在15～30 min内将系统的真空度抽到2～7 Pa就可以了。若无预冻系统，则从大气到所需真空度的真空泵的抽气时间不能超过5 min[5]。
冻干过程中，可对干燥箱内压力进行控制，以改善传热条件，提高升华速率。一般认为冻干箱内部合适的压力是在10～30 Pa，在这个压力范围内，既利于热量的传递，又利于升华的进行。目前采用的方法有充气法、调节真空泵能力法，节流调压法和冷阱温度控制法。
虽然实际上开始抽真空的时候升华即已开始，一般认为开始加热的时间就是升华开始的时间。当干燥箱真空度降至10～20 Pa，就可以开始对搁板进行加热，开始制品升华。
向冻结的制品提供热量是为了补充水蒸气升华所丧失的能量，以维持制品合适的升华温度。升华时，应使干燥箱搁板温度低于制品的共熔点温度，以保证制品冻结部分的温度低于制品共熔点的温度。升温应缓慢，以每小时5℃ 为宜[6]。此外，应保证制品干燥部分的温度低于崩解温度。
升华干燥的时间与较多因素有关，但主要与制品的分装厚度有关。对于冰晶体简单又好的制品，若厚度小于10 mm，标准干燥时间可按下面经验公式估算，一般在10～30 h：
式中，t为时间，单位为h；K为制品厚度，单位为mm。
在实际操作时，可根据下述现象来判断升华干燥结束的时间：
（1）已干层与冻结层的交界面到达瓶底并消失；
真空干燥箱使用方法（2）制品温度上升到接近加热搁板的温度；
（3）干燥箱内压力下降到与冷阱的压力接近，并且二者间压差保持不变；
上述现象发生后，至少再延长干燥0.5～1 h，以彻底消除制品中的残留冰晶及制品干燥的不均衡性。
解析干燥时，制品的温度可提高到其允许的最高温度以下，使结合水和吸附于干燥层中的水获得足够的能量从分子吸附中解析出来。升温速度可适当加快，以5～10℃/h为宜，其值一般为室温至40℃之间。如果制品对热不稳定，则解析干燥阶段搁板温度不宜过高。