DOIʒ10．13192/j．issn．1000-1719．2014．07．099
中药干预AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路对高血压
早期肾损害影响的研究进展
王欣彤1，方祝元
2
（1.南京中医药大学2011级硕士研究生，江苏南京210029；2.江苏省中医院，江苏南京210029）
摘
要：AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路参与高血压肾损害的发病过程，现将该通路在高血压早期肾损害中的影响机制
以及中药通过干预AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路影响高血压早期肾损害的进展做一综述。
关键词：AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路；中药；研究进展
中图分类号：Ｒ544．1文献标志码：A 文章编号：1000-1719（2014）07-1546-03Ｒesearch Progress on Influence of TCM Intervening AngII －AT 1Ｒ－CTGF on
Early Kidney Damage of Hypertension
WANG Xintong 1，FANG Zhuyuan 2
（1．Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210029，Jiangsu ，China ；2．Jiangsu Provincial Hosptial of TCM ，Nanjing 210029，Jiangsu ，China ）
Abstract ：AngII －AT1Ｒ－CTGF passageway participates in the kidney damage of hypertension．It is the review of the influ-ence of AngII －AT1Ｒ－CTGF on early kidney damage as well as TCM intervening AngII －AT1Ｒ－CTGF passageway to influence the kidney damage of hypertension．
Key words ：AngII －AT1Ｒ－CTGF passageway ；TCM ；research progress
收稿日期：2014－01－05
基金项目：2012年教育部博士点基金联合资助课题（20123237110005）作者简介：王欣彤（1989－），女，吉林梅河口人，硕士研究生，研究方向：
心血管疾病。
通讯作者：方祝元（1964－），男，教授、主任医师，博士研究生导师，研究
方向：心血管疾病研究。
据统计，我国现有高血压患者2亿［1］
。众多研究表明高血压不仅影响血流动力学、导致胰岛素抵抗等
障碍，而且能引起心、脑、肾等靶器官的损害，严重危害人类健康和生命。其中与肾关系最为密切，肾脏不仅是高血压受累的器官，而且参与高血压的形成，临床上将因高血压造成的肾脏结构和功能的改变称为高血压肾损害，包括肾小球损害和肾小管间质损害，高血压肾损害的机制包括血流动力学因素、非血流动力学因素
及自身免疫机制［2］
。在非血流动力学诸多因素中，目前临床及动物实验已证实生长因子：如转化生长因子β1（TGF β1）、结缔组织生长因子（CTGF ）、血小板生长因子，血管紧张素II （AngII ）、肿瘤坏死因子α（TNF －α）、内皮素－1（ET －1）等促纤维化因子在高血压早期肾损害的发病过程中有着重要意义，其中Ang Ⅱ和CTGF 是评价高血压早期肾损害非血流动力学机制的
客观指标，其中又以CTGF 更有价值［3］
。因此，可以设想通过阻断AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路，改善早期高血
压病肾损害。现将该通路在高血压早期肾损害中的影
响机制以及中药通过干预AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路影响高血压早期肾损害的进展综述如下。
1
AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路在高血压早期肾损害
中的作用机制
1.1AngII －AT1Ｒ－CTGF 通路与ＲAS 系统高血压的发病机制目前尚不明确，但已知与体内的交感神经－肾上腺系统及肾素－血管紧张素系统（ＲAS ）密切相关，其中ＲAS 是由肾素、血管紧张素及其受体构成的调节心血管生理功能的重要体液系统。血管紧张素原主要由肝脏合成并释放入血，在肾素作用下酶解为10肽的AngI ，后者再被血管紧张素转换酶（ACE ）、糜酶
旁路转化为Ang Ⅱ，Ang Ⅱ是ＲAS 的主要效应分子，许
辉等［4］
认为Ang Ⅱ同时也是致纤维化因子，
其作用主要由受体介导。目前已发现4种Ang Ⅱ受体，而人体
只发现AT1Ｒ和AT2Ｒ，两者都具有7个跨膜结构，其基因分别定位于人体的3号和X 性染体，同源性约34%［5］。Ang Ⅱ作用于AT1Ｒ，产生收缩血管、增加血流量、升高血压等作用。Ang Ⅱ也同样作用于AT2Ｒ，它能激活缓激肽B 2受体与一氧化氮（NO ）合酶，促进NO 合成、舒张血管、降低血压，能部分拮抗AT1Ｒ的作用。高血压早期，血浆中Ang Ⅱ含量增高，但在后期与血压升高无相关性，而与组织中Ang Ⅱ水平相关，这说明肾脏组织中Ang Ⅱ是造成肾血管重塑和肾小球硬化
及肾小管间质纤维化的主要因素之一。Wolf G 等［6］
研
究显示，
Ang Ⅱ可刺激肾小球系膜细胞内DNA 和蛋白质合成，导致系膜细胞增殖和肥大，这种病理变化常与肾小球硬化相伴随。Ang Ⅱ等能够诱导CTGF 表达，而
环磷酸腺苷（cAMP ）、TNF －α、脑钠肽（BNP ）、毒素、前列腺素E 2、前列环素及其类似物、
辛伐他汀和
肝素等可抑制CTGF的表达［7－8］。发生高血压时，多伴有神经内分泌系统的激活，其中ＲAS对CTGF的表达具有强烈的诱导作用。在以SHＲ大鼠为模型的研究中发现，高血压与主动脉中膜面积、中膜/管腔比值以及胶原沉积相关，AngII受体拮抗剂坎地沙坦能明显增加SHＲ大鼠肾脏组织中CTGF的表达，并且高血压所致血管和肾脏损害与CTGF基因和蛋白的表达激活相关，提示CTGF可能作为AngII的下游因子，参与高血压肾损害的病理过程［9］。体外研究表明，在用10－7 mol/LAngⅡ作用于鼠的肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞24h后，肾小球系膜细胞CTGFmＲNA于第24小时表达，最高为对照组的2.5倍，而肾小管上皮细胞CTGFmＲNA于第1小时即表达，最高为对照组的2倍。两者CTGF蛋白质水平于48h分别较对照组升高3倍和2倍。表明AngⅡ在基因及蛋白质水平上调肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞CTGF的表达［10］。肾脏具备独立的ＲAS系统，ＲAS的活化参与了各种肾脏疾病，因此，阻断或降低ＲAS的活性将阻止肾小球硬化和肾间质纤维化的进展［11］。
1.2CTGF在高血压肾损害中作用机制CTGF又称为CCN2，是一种近年来新发现的致纤维化因子，属于一高度保守的即刻早期反应基因CCN（主要包括Cef10/Cyr61、Nov）多肽家族成员之一，其诞生于199
1年，由Bradham等在人脐静脉内皮细胞条件培养基中分离获得的由349个氨基酸组成的相对分子质量为36 38KD的富含半胱氨酸的分泌肽［12］。随后的实验证明，CTGF广泛存在于人体许多组织和体液中，如心、脑、肝、肺、肾、胎盘及结缔组织等，其中以肾脏含量最多［13］。在生理状态下，机体细胞可有基础量CTGF 的表达，在促进损伤组织修复、骨骼发育、胚胎发育方面发挥重要作用；在病理状态下，CTGF过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生有密切相关，如：肾小球硬化、动脉粥样硬化、肝硬化、硬皮病等［14－15］。
王绍华等［16］通过测量12周和32周雄性Wistar－Kyoto（WKY）大鼠和SHＲ大鼠的尾动脉压、尿素氮、血肌酐、尿β
2
微球蛋白及CTGF的表达，实验显示，随着高血压病情的进展，光镜下SHＲ大鼠的CTGF阳性进一步扩大，大部分肾小球上皮细胞、系膜细胞及系膜区明显可见CTGF表达，说明CTGF在肾脏表达的显著增加，可能是慢性高血压导致的肾损害的重要机制之一。汪燕舞等［17］在二肾一夹的肾血管性高血压大鼠模型的实验中发现高血压组CTGFmＲNA表达较假手术组明显增加（P＜0.01），提示CTGF与高血压肾损害的动脉纤维组织增生及血管重构有密切联系。张瑶等［18］采用免疫组织化学及荧光定量PCＲ方法，检测了大鼠肾小球硬化模型中肾组织CTGF蛋白和mＲNA 的表达水平，结果表明模型组CTGF蛋
白和mＲNA的表达均高于对照组，提示CTGF的过度表达是肾小球硬化进展的重要因素，其促进细胞外基质（ECM）的积聚，造成肾小球硬化。目前在高血压肾损害中，对CT-GF的研究还局限于系膜细胞和肾小球病变，而对CT-GF在高血压肾间质损害中表达的研究较少。张春等［19］实验结果表明CTGF表达与肾小管间质损伤指数呈正相关，提示CTGF可能参与肾小管间质纤维化的病理过程，同时发现，单侧输尿管梗阻（UOO）大鼠肾小管和间质区域CTGF表达随病程进展逐渐增强，说明CTGF可通过促进ECM产生和抑制ECM降解双重途径诱导肾小管间质纤维化的发生和进展。
1.3干预AngII－AT1Ｒ－CTGF通路的研究进展
目前，应用氯沙坦干预AngII－AT1Ｒ－CTGF通路的实验研究还在进行中。应用AT1Ｒ阻滞剂氯沙坦使CTGFmＲNA及蛋白质表达显著下降，而AT2Ｒ阻滞剂却无此作用，说明AngII上调CTGF的表达是由AT1Ｒ介导的［10］。在肾损伤模型中，血管紧张素转换酶抑制剂和AT1Ｒ阻滞剂均可减少CTGF的表达及肾纤维化，而且应用CTGF反义寡核苷酸可减少AngⅡ诱导的纤维连接蛋白的表达，因此认为CTGF在AngⅡ促进肾纤维化中起重要作用［20］。敖翔等［21］在SHＲ大鼠肾脏组织中，发现CTGF主要表达于肾小管间质，可能与原发性高血压肾小管间质损害早于肾小球损害有关。同时，氯沙坦可能通过抑制SHＲ大鼠肾脏CTGF 表达，直接或间接拮抗AngⅡ对肾间质CTGF的作用，对早期高血压肾间质损害有保护作用。综合各项实验研究，AngII－AT1Ｒ－CTGF通路在高血压早期肾损害中被激活，促进肾脏损伤。CTGF作为AngⅡ的下游因子，通过AngII－AT1Ｒ－CTGF通路进行信号传导，参与肾小球硬化和肾
小管间质纤维化的发病过程。因此，阻断通路中的任何一个因子，不仅能起到降压作用，还有其独特的肾脏保护作用。
2中药干预AngII－AT1Ｒ－CTGF通路防治高血压早期肾损害的研究进展
2.1单味中药李相军等［22］通过观察银杏叶提取物对体外培养大鼠肾成纤维细胞作用的实验研究中发现，银杏叶提取物能抑制大鼠肾成纤维细胞增殖，并且下调AngII诱导的TGFβ及CTGFmＲNA的过度表达，这可能是银杏叶提取物防治肾纤维化的作用机制之一。谢月英等［23］研究结果显示，葛根素可抑制大鼠肾小球系膜细胞增殖，该增殖抑制作用呈浓度依赖模式。不同浓度葛根素作用于大鼠肾小球系膜细胞后，结缔组织生长因子mＲNA和蛋白表达水平均随药物浓度增加而逐渐减弱。提示葛根素对大鼠肾小球系膜细胞增殖有明显的抑制作用，其作用机制可能与下调结缔组织生长因子基因转录和表达水平有关。侯吉光等［24］观察丹参对肾间质纤维化大鼠肾组织CTGF及细胞周期素依赖性激酶抑制剂（p27）的影响，丹参能降低肾间质纤维化大鼠肾组织中CTGF和p27的表达，抑制肾脏细胞异常的肥大，减少ECM的合成，抑制肾小管细胞肥大发挥抗肾间质纤维化的作用。骆小娟等［25］采用UOO肾间质纤维化模型，并应用免疫组化法检测肾组织CTGF表达，结果表明杜仲能减轻肾间质纤维化，作用与厄贝沙坦相似，可抑制CTGF在UUO 大鼠肾皮质中的过度表达，从而延缓肾小管损伤及间质纤维化的进展。闵亚丽等［26］研究发现，红景天组CTGF、血小板源性生长因子B（PDGF－B）蛋白表达较模型组明显减少，肾小管间质损伤指数及α－平滑肌肌动蛋白（α－平滑肌肌动蛋白－SMA）表达降低，
说明红景天抑制肾间质纤维化的作用可能与下调CTGF、PDGF－B的表达有关。
2.2复方及中药制剂研究张琳琪等［27］动态观察益肾化瘀方对肾间质纤维化大鼠肾组织中CTGF蛋白的
表达，结果显示，与模型组相比，各给药组大鼠肾组织CTGF蛋白表达均有所降低（P＜0.05或P＜0.01），益肾化瘀方高剂量组优于益肾化瘀方低剂量组和洛汀新组（P＜0.05或P＜0.01），从而得出，益肾化瘀方可以通过降低肾组织中CTGF蛋白表达，防治肾间质纤维化。马晓鹏等［28］研究结果表明，虫草肾茶颗粒组大鼠肾组织CTGF mＲNA的表达与模型组相比明显下调，提示虫草肾茶颗粒可以部分抑制CTGF在UOO大鼠肾组织的表达。代晓光［29］通过益肾解毒汤对UOO 大鼠模型观察，采用免疫组化二步法检测肾组织中CTGF、α－SMA蛋白表达水平，结果表明益肾解毒汤能下调肾间质组织CTGF、α－SMA蛋白表达水平，保护肾功能，对肾间质纤维化进程有显著的干预作用。戴小华等［30］观察养肝益水颗粒对自发性高血压大鼠血浆AngⅡ、TGFβ1、CTGF含量和肾皮质AngⅡ、TGFβ1、CTGFmＲNA的表达的影响，结果提示养肝益水颗粒主要通过降低肾脏局部AngⅡ、TGFβ1及CT-GF的表达而发挥肾脏保护作用。王颖航等［31］采用5/ 6肾切除肾小球硬化模型，应用免疫组织化学、原位杂交等方法，检测大鼠肾组织CTGF及mＲNA表达，显示消癥散结、扶正活络方药通过抑制CTGF蛋白及其mＲNA的过度表达而减缓肾纤维化病程进展。
3结语
CTGF作为AngII－AT1Ｒ－CTGF通络的主要环节，已成为防治组织纤维化的热点，CTGF具备广泛的生物学功能，与组织纤维化密切相关，均提示CTGF是一种特异性更强的、选择性干预结缔组织形成过程的靶细胞因子。目前相关基础及临床研究已证实中医药不仅具有明确的降压作用，更可以降低AngII、CTGF 等因子的表达，从而控制高血压，改善高血压早期肾损害。因此如以AngⅡ－AT1Ｒ－CTGF通路作为切入点，运用不同的单味中药或中药复方对此通路进行实验干预研究，将为防治高血压肾损害提供新的思路。
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