世界卫生组织立场文件（2014年6月）
引言
依据为各会员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，概括了疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目前的立场。
这些文件经外部专家和WHO工作人员审阅，并由WHO的免疫战略咨询专家组（SAGE）（(www.who.int/immunization/sage/en/)）审核和认可。采用GRADE方法系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见：www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。
这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产厂家、医学界、科学媒体和公众。
建议尽早带爸妈接种带状疱疹疫苗
本文件系更新后的水痘疫苗和带状疱疹疫苗的立场文件，用于取代世卫组织于1998年发布的关于水痘疫苗
的立场文件，并总结了该领域的最新进展。本文件汇总了有关全球水痘和带状疱疹的流行情况和疾病负担的新信息，以及有关水痘疫苗和带状疱疹疫苗的安全性、免疫原性、效力、效果、保护期和成本效果问题等资料。SAGE已在2014年4月召开的会议上讨论过关于使用水痘疫苗和带状疱疹疫苗的建议；该会议提出的证据汇总可访问以下网址：www.who.int/ immunization/sage/previous/en/index.html。
背景
流行病学
水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus,VZV）是一种具有高度传染性的疱疹病毒，既可引发水痘，也可引发带状疱疹；前者通常见于儿童期，后者则在成年以后才会发病。全球广泛存在VZV，如无水痘疫苗接种规划，大多数人都会在中年期感染该病毒。水痘发病年龄存在一定的地理差异，在许多热带地区，水痘感染更多见于大年龄者。VZV可在人与人之间传播，其途径有：直接接触水痘或带状疱疹皮疹；吸入水痘感染者呼吸道分泌物形成的飞沫；或较罕见的，吸入水痘或播散型带状疱疹感染者皮损水疱液所形成的飞沫。该病毒经由上呼吸道或结膜进入宿主。在初次感染VZV后，病毒可在感觉神经节中保持休眠状态，并在成人期可重新活化，引发带状疱疹1,2。
1Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869.
2关于水痘疫苗的背景文件- SAGE工作组。见www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_background_docs/en/；访问日期：2014年4月。
水痘：大多数关于水痘流行病学的人调查数据来自高收入国家，而低收入和中等收入国家的相关数据较为有限。温带高收入国家在引进水痘疫苗之前，超过90%的水痘感染发生在青春期前，而成人中仍对水痘易感者则不足5%。通常成人发生水痘时，病情比儿童期更为严重。在许多热带地方，发生水痘感染的年龄较大，导致年轻成人中水痘易感性较高。存在这种差异的原因不明，但可能与VZV的特性、气候、人口密度和暴露风险有关。
在温带地区和多数热带地区，水痘的发病呈明显的季节性，冬、春季为发病高峰2，或者说，在热带地区是在气候最凉爽、最干燥的几个月。大规模暴发可周期性发生，流行间隔期为2~5年。
在南亚岛屿居民和热带国家中开展的血清阳性率调查一致显示，与欧洲和北美相比，该地区水痘的发病年龄较大。农村居民中水痘的血清阳性率低于城市居民2,3,4。一项在印度南部开展的研究发现，热带地区的医疗卫生工作者可能更易发生医院获得性水痘感染，并进而将水痘传播给易感的住院患者以及其他易感的儿童和成人5。这种较高的发病和传播水痘感染的风险也已在来自热带地区并就职于温带地区的医疗卫生人员中得到证实6。在医疗卫生工作者或学生中开展的血清阳性率研究表明，水痘血清阴性率
在美国不到5%，在沙特阿拉伯为14%~19%，在印度为26%，在斯里兰卡约为50%。虽然非洲关于水痘的人流行病学数据还非常有限，但已发现艾滋病毒（HIV）感染儿童中水痘的疾病负担显著，成人中也是如此。
据估算，水痘“专病死亡率”的全球负担显著低于其他主要传染病（如麻疹、百日咳、轮状病毒或侵袭性肺炎球菌病）7。据保守估计，全球每年的水痘疾病负担包括420万例可导致患者住院的严重并发症病例以及4200人死亡8。尽管目前已开始常规接种麻疹疫苗和百日咳疫苗，但2010年，水痘的年龄标化死亡率为0.1（每100 000例）[95%可信区间（CI）：0.0~0.7]，而相比之下，麻疹为1.7（95%CI：0.6~4.1），百日咳为  1.1（95%CI：0.0~5.5）。高收入发达国家在引进水痘疫苗之前，水痘病死率约为3/10万，而相比之下，麻疹为1‰~3‰。不过，鉴于其他疫苗可预防的疾病都已得到控制，水痘可能在人中构成可观的可预防的疾病负担，进而占用大量的卫生保健和社会资源。影响人中水痘疾病严重程度及结局的因素包括：婴儿、孕妇和其他成人中水痘病例的比例；免疫受损疾病
3Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136.
4Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315.
5Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245.
6Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155.
7Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128.
8水痘疾病负担和水痘疫苗。见：www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_ VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; 访问日期：2014年5月。
（包括HIV感染）的患病率；获取卫生保健和适宜的难易程度。在其他健康儿童中，水痘通常是自限性的。
带状疱疹：带状疱疹的发病率和严重程度随年龄增长而增高，50岁以后明显升高，这与老龄相关细胞介导免疫下降有关。不过，儿童也可发生带状疱疹，尽管较为罕见。据估计，85岁以上老年人约有一半发生过至少一次带状疱疹。现有的关于带状疱疹疾病负担的流行病学数据均来自高收入地区。在加拿大、
以列、日本、和美国开展的研究显示，年龄调整的总的人带状疱疹发病率为3.4~5.0/1000人–年，65岁以上人则为8~11/1000人–年9。在欧洲27个国家开展的一项研究发现，带状疱疹发病率在不同国家自2.0~4.6/1000人–年不等，但未显示出明显的地域差异10。除了年龄增长与细胞介导的免疫功能下降相关联外，带状疱疹的危险因素大多还不清楚；有证据表明，人持续暴露于自然循环的病毒，可能会通过外源性“加强免疫”，提高免疫力，限制带状疱疹疾病的发生，尽管这并不是对所有人或在所有情况都如此11。
病原体
水痘和带状疱疹的病原体均为水痘-带状疱疹病毒（VZV）。VZV属疱疹病毒科，为双链DNA病毒1。迄今只发现一种血清型，在自然界VZV仅感染人类。VZV不耐热。一旦离开宿主细胞，VZV仅能在外部环境生存数小时（偶尔也可存活1至2天），接触脂溶剂、洗涤剂和蛋白酶后可迅速灭活12。
疾病
(1) 水痘：水痘（Varicella）在免疫功能正常的儿童中一般是一种良性的自限性疾病，但成人中发病时可较严重。通常在暴露于VZV14~16天（范围：10~21天）后，患者可出现水痘皮疹。在皮疹出现前1~2天，患者可有发热、乏力不适、厌食、头痛，偶可有轻微腹痛；出疹2~4天后这些症状可自行缓解。水痘皮疹常先发于头皮、面部和躯干。初始皮疹为瘙痒性红斑样斑疹，随后经丘疹性阶段发展为充满清澈
液体的水疱，位于皮肤真皮层表浅部位。24~48小时后病损结痂。在初发皮损逐渐结痂的同时，新皮疹不断出现，这一过程可持续5~7天。处于不同阶段的皮损同时存在，是水痘的特点。皮疹主要分布于躯干和四肢近端。病期常为5~7天1。
9带状疱疹背景文件- SAGE工作组。见：www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_ background_docs/en/; 访问日期：2014年4月。
10Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170.
11Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485
12加拿大公共卫生署，水痘-带状疱疹病毒, 病原体安全数据表–感染性物质。见：www.phac-aspc. gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; 访问日期：2014年2月。
水痘感染后通常可形成持续终身的免疫力。免疫功能正常者再次发生水痘的情况罕见，但也曾有过报道；亚临床再次感染则很常见2。
虽然水痘通常具有自限性，但也可能伴发严重的并发症，并发症通常由VZV 或继发细菌感染引起1。影响中枢神经系统的皮肤外并发症有小脑共济失调（发病率约为1/4000病例）等预后较好的病症，以及脑炎（发病率约为1/50 000病例~1/33 000病例）等预后较差的疾病13。在较罕见的情况下（1/40 000病例），这些并发症可能导致患者死亡，尤其在免疫功能低下者14。儿童中最常见的并发症是继发性细菌感染。成人中最常见的并发症则是肺炎（通常为病毒性肺炎）。发生严重并发症风险较高的人是新生儿、婴儿、孕妇、成人和免疫功能低下者。在新生儿中，水痘可危及生命，特别是当孕产妇在分娩前5天内或分娩后2天内发生水痘时。
如孕妇在前20个孕周内感染VZV，则婴幼儿有0.4%~2%的几率发生先天性水痘综合征（皮肤瘢痕；四肢、脑和眼部异常；低出生体重）；不过，也有孤立的文献报道称28孕周内感染VZV的孕妇所产婴儿也可罹患先天性水痘综合征15,16。孕期发生水痘的产妇所产婴儿在1岁内发生带状疱疹的风险较高17。
(2)带状疱疹：带状疱疹（Herpes zoster，HZ）临床表现为单侧性水泡样皮疹，且特征性地仅局限于单一皮肤节段（皮节），通常伴神经根性疼痛。患者可有明显疼痛和不适，症状可持续数周、数月，在重症患者中甚至可持续数年，导致生活质量下降。在罕见的情况下，带状疱疹也可无皮疹出现。带状疱疹最常见的严重并发症是带状疱疹后神经痛（post-herpetic neuralgia, PHN），即疱疹急性期后仍持续存在的疼痛9,18。
诊断
水痘和带状疱疹的临床诊断基于水疱皮损的外观和分布：水痘的皮损位于躯干和四肢，而带状疱疹的皮损局限于某个皮区（虽然偶尔皮疹也可扩展到多个皮区）。
实验室确诊水痘或带状疱疹时，需要使用聚合酶链反应（PCR）检测水痘-带状疱疹病毒脱氧核糖核酸（VZV DNA），或从疱液、痂皮、唾液、脑脊液或其他标本的细胞培养物中分离出VZV。直接免疫荧光法也可用于快速检测，不过这种方法的灵敏度低于PCR。检测VZV特异性血清IgM抗体的灵敏度远低于
13Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727.
14Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390.
15Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551.
16Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265.
17Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. Th
e Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73.
18Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980.
PCR，不适用于水痘的确诊。血清IgM检测和PCR对确认带状疱疹的价值不大。血清IgG抗体的血清学筛查可用于评估未接种水痘疫苗者（如，医疗卫生工作者）的免疫力或对水痘的易感性1,19。鉴于已接种疫苗者在没有可检出抗体的情况下仍可受到保护，且现有的商用检测方法无法检出低水平抗体，因此，没有可检出的IgG抗体不能完全排除已接种疫苗者有免疫力20。
(1) 水痘：对于无其他疾病者，考虑到费用和临床效益甚低，建议仅给予播散型水痘患者和严重水痘疾病高危者抗病毒和暴露后预防（可使用抗病毒药物或免疫球蛋白）。免疫功能受损者和有严重并发症的患者通常均需静脉注射抗病毒药物。在免疫功能受损儿童中，用口服阿昔洛韦进行暴露后预防，可安全有效地预防继发性水痘21,22。在严重水痘疾病高危者中，使用VZV免疫球蛋白进行暴露后预防，也可有效降低疾病的严重程度；不过，VZV免疫球蛋白价格昂贵，在全球许多地方尚不能获得1,2。
(2) 带状疱疹：建议对无其他疾病的带状疱疹患者和免疫功能受损的带状疱疹患者尽快给予抗病毒。
口服抗病毒应在皮疹出现后72小时内尽早开始。免疫功能受损者和存在严重并发症的患者通常均需静脉注射抗病毒药物。带状疱疹相关疼痛的处理较为复杂，通常需要使用强效止痛药。可使用非甾体类抗炎药；如疼痛较剧烈，也可使用皮质类固醇激素和阿片类药物9,18。
疫苗
现有配方和接种方法
水痘疫苗和带状疱疹疫苗均基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）；其区别在于每剂次疫苗的空斑形成单位数量和接种量不同。
(1) 水痘疫苗：基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）的水痘疫苗于上世纪70年代和80年代研制和进行临床试验。1984年，该疫苗首先在德国和瑞典获得上市许可。目前市售的有数种冻干水痘减毒活疫苗，可冰箱冷藏或冷冻。这些疫苗有的为单价疫苗（仅含水痘成份），有的则与麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗（MMR）制成联合疫苗23。
19WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus 2008.
(whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; 访问日期：2014年2月)。
20Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217.
21Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163–168.
22Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154.
23Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994
(www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1.pdf).